宋銀枝治療慢性心力衰竭組方用藥規(guī)律探討

黃小靖，許祿華，劉卓超，林豐夏，曾志聰，李亮，傅偉（宋銀枝）

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518000）

慢性心力衰竭（簡稱心衰；CHF）作為各種心血管疾病的終末期，指持續(xù)存在的心力衰竭狀態(tài)，可出現(xiàn)穩(wěn)定、惡化或失代償?shù)绒D(zhuǎn)歸。治療心衰的目標不僅要改善癥狀、提高生活質(zhì)量，而且要針對心肌重構(gòu)的機制，延緩和防止心肌重構(gòu)的發(fā)展，降低心衰的住院率和死亡率[1]。中醫(yī)藥具有效優(yōu)價廉的獨特優(yōu)勢，中醫(yī)藥治療CHF 可有效改善患者的心功能和生活質(zhì)量等[2]。宋銀枝教授為廣州中醫(yī)藥大學(xué)教授，從醫(yī)30 余年，先后師承國醫(yī)大師熊繼柏教授及唐祖宣教授，主張運用中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合理論診治心血管疾病，對慢性心力衰竭患者的診治經(jīng)驗豐富，屢獲奇效。本研究基于中醫(yī)藥輔助平臺（V2.5）軟件的關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法對宋銀枝教授診治CHF 的中醫(yī)經(jīng)驗進行歸納總結(jié)，以期探討宋銀枝教授治療CHF 患者的用藥規(guī)律，為臨床中醫(yī)藥治療CHF提供參考。

1 資料與方法

1.1病案處方的來源與篩選本研究處方均為2016年6月至2019年6月宋銀枝教授在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳市寶安中醫(yī)院心血管門診治療的CHF 患者的有效首診方，涉及的病案患者符合心衰診斷標準[3]，所選處方的方藥齊全。病案處方的排除標準：①病案患者第一診斷非心衰??；②治療無效或加重的患者，具體參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]；③病案患者具有嚴重基礎(chǔ)疾病或精神疾病。

1.2數(shù)據(jù)錄入及核對將納入的處方錄入中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），通過該平臺的“方劑分析”功能，進行中藥規(guī)律挖掘研究[5]。

1.3數(shù)據(jù)分析選擇中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）的相關(guān)數(shù)據(jù)分析功能進行用藥規(guī)律的探討：①對宋銀枝教授治療CHF 方劑中的高頻中藥進行藥物使用頻次分析。②設(shè)置支持度個數(shù)≥40，置信度≥0.95，根據(jù)藥物出現(xiàn)頻率的順序提取藥對及藥物核心組合，探討組方規(guī)律；③基于改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類兩種核心算法進行聚類分析，再設(shè)置支持度為8，懲罰度為3，采用無監(jiān)督的熵層次聚類方法挖掘新處方[6]。

2 結(jié)果

2.1用藥頻次分析依據(jù)納入與排除標準，共篩選得到150首處方，136味中藥；其中23味中藥使用頻率超過20次，結(jié)果見表1。

表1 治療慢性心力衰竭使用頻次≥20次的藥物分布分析Table 1 Distribution of herbs for CHF with the medication frequency ≥ 20 n/次

2.2基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析將支持度設(shè)置為40，根據(jù)藥物組合的頻率進行排序，得到宋銀枝教授治療CHF 的常用藥物組合共32 個，前5 個分別是丹參、茯苓，丹參、黃芪，黃芪、茯苓，丹參、甘草，甘草、茯苓，結(jié)果見表2。將置信度設(shè)置為0.95，得到處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則共9 條，結(jié)果見表3，關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)展示圖如圖1和圖2。

2.3基于熵聚類的組方規(guī)律分析為獲得處方中兩種藥物之間的關(guān)聯(lián)度，本次研究根據(jù)處方的數(shù)量（150首）結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取的數(shù)據(jù)預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)為8，懲罰度設(shè)為3 進行聚類分析，關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.03 的藥對間關(guān)聯(lián)度分布結(jié)果見表4?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析法，對宋銀枝教授治療CHF 的核心藥物組合運用改進的互信息法進行藥物間關(guān)聯(lián)度分析，按照相關(guān)度與懲罰度約束原則，提取得到核心藥物組合共16組（表5），運用無監(jiān)督熵層次聚類算法提煉出8 首治療CHF 的候選新處方（表6）。

2.4藥物的四氣五味與歸經(jīng)分析藥物運用的四氣分析顯示，溫性藥物的運用頻次占39.49%（614 次），平性藥占29.77%（463 次），寒性藥占27.27%（424次），涼性藥占3.09%（48次），熱性藥占0.38%（6 次）。藥物運用的四氣分析顯示，甘味藥的運用頻次占49.03%（1 117 次），苦味藥占27.08%（617次），辛味藥占16.20%（369 次），酸味藥占5.79%（132 次），咸味藥占1.14%（26 次），澀味藥占0.76%（17 次）。藥物運用的歸經(jīng)分析顯示，歸脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)及腎經(jīng)的藥物運用頻次居前5位（圖3）。

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的治療慢性心力衰竭藥物組合分析（支持度≥40）Table 2 Herbal combinations for CHF obtained by association rule analysis（support ≥ 40）

表3 治療慢性心力衰竭處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.95）Table 3 Herbal association rules of the included prescriptions for CHF（confidence≥0.95）

圖1 治療慢性心力衰竭藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度20，置信度0.60）Figure 1 Network diagram for the herbal association rules for CHF（support being 20 and confidence being 0.60）

3 討論

圖2 治療慢性心力衰竭藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度40，置信度0.95）Figure 2 Network diagram for the herbal association rules for CHF（support being 40 and confidence being 0.95）

表4 治療慢性心力衰竭藥對之間的關(guān)聯(lián)度分析（關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.03）Table 4 Herbal pairs for CHF with the association coefficients ≥0.03

中醫(yī)學(xué)認為慢性心力衰竭（CHF）為本虛標實之證，心氣虧虛為本，通常分為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀3 個基本證型，或兼痰飲，方選保元湯合血府逐瘀湯加減、生脈散合血府逐瘀湯加減、真武湯合血府逐瘀湯加減[7-8]。宋銀枝教授結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗，認為CHF 患者臨證主要表現(xiàn)為氣虛血瘀之候，病機主要為心脾受損。心的功能，需要血脈的濡養(yǎng)，而脾之健運，是濡養(yǎng)血脈的關(guān)鍵。五行之中，火生土對應(yīng)五臟中的心與脾的母子關(guān)系?；颊咝臍馓澨撊站茫瑐靶年杽t發(fā)為心衰；而母病可及子，故心衰常兼有脾臟功能的受損?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CHF 患者心功能下降，胃腸道瘀血、灌注不足可導(dǎo)致鐵離子攝入過少或丟失，或因藥物作用引起消化道出血及干擾促紅細胞生成素（EPO）的產(chǎn)生，引起貧血、血黏稠度增高[9]。脾土為氣血生化之源，主受納水谷并輸布到四肢五臟，脾主運化，后天之本受損無以運化水谷，則心脈不得濡養(yǎng)，不榮不通，故成死血，而致血瘀[10]。CHF 病情復(fù)雜，尤其在臨床心衰階段（階段C）及以上的患者，可見心悸、神疲乏力、貧血、肝肺瘀血、煩躁、夜臥不安、喘促、水腫、小便不利等癥，故宋銀枝教授指出，心衰患者的診治，除了注重顧護心脾，還應(yīng)審慎求因，隨癥治之。CHF 氣虛血瘀而氣虛重者，常見心悸、喘促、神疲乏力、語聲低微之癥，以補益心脾之氣為主；CHF 氣虛血瘀而血瘀重者，多有刺痛、發(fā)紺、肝肺瘀血之癥，治以活血生血為重；CHF 氣虛血瘀偏于陰虛者，見夜寐不安、煩躁、盜汗、貧血，治以養(yǎng)陰；CHF 氣虛血瘀偏陽虛者，陽微陰弦，胸陽閉阻，不通則痛，常伴胸痹心痛，治以溫陽；兼痰濁、水飲者，脾陽不足，氣血運行不暢，水液運化失常，腎與膀胱氣化失司，以致腎陽虛衰，水濕泛濫，可見水腫、小便不利等證候，治以健脾利水。因此，宋銀枝教授臨床治療CHF 常以四君子湯加丹參為基礎(chǔ)方，取其益氣活血之效，根據(jù)辨證結(jié)果配合桂枝、薤白、瓜蔞以行氣通陽，茯苓、澤瀉等以祛濕利水及石斛、麥冬、白芍以養(yǎng)陰生津，達到標本兼顧。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療慢性心力衰竭核心藥物組合Table 5 Core herbal combinations for CHF obtained by complex system entropy-based clustering

表6 基于熵層次聚類的治療慢性心力衰竭候選新處方Table 6 New candidate prescriptions for CHF obtained by entropy-based hierarchical clustering

圖3 治療慢性心力衰竭藥物歸經(jīng)分析Figure 3 The medication frequency of the meridian tropism of the included herbs for CHF

本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果表明，宋銀枝教授治療CHF使用頻次居前23 位的中藥主要可分為以下3 類：①活血益氣溫陽類藥物，包含丹參、當歸、黃芪、黨參、太子參、桂枝、薤白等；②養(yǎng)陰生津類藥物，包含石斛、麥冬、白芍等；③理氣健脾利水化痰類藥物，包含枳實、山藥、茯苓、白術(shù)、甘草、澤瀉、豬苓、法半夏、瓜蔞等。常用的藥對組合有丹參、 茯苓，丹參、黃芪，黃芪、茯苓，丹參、甘草，甘草、茯苓等。通過聚類分析得到常用藥對有天麻、澤瀉，桂枝、雞血藤，天麻、豬苓，甘草、三七，桂枝、黨參等。藥物四氣五味及歸經(jīng)分析顯示所用藥物以溫性及甘、苦、辛味藥為主，藥物主要歸脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)?？梢娝毋y枝教授治療CHF 用藥以活血益氣溫陽為主，佐以行氣、健脾、利水、養(yǎng)陰等，這與宋銀枝教授倡導(dǎo)的CHF 當從心脾論治的學(xué)術(shù)思想相符合。

宋銀枝教授認為，CHF 患者總屬氣虛血瘀，然心衰久病者，或氣虛重，或血瘀盛，或偏陰，或偏陽，或夾痰濁水飲，治病當有所權(quán)重。本次研究提煉出的候選新方，藥物主入心、脾兩經(jīng)，除可顧護心脾外，其治療方向更有針對性，體現(xiàn)中醫(yī)整體觀念下的辨證論治。如候選新方“茯苓、太子參、麥冬、杜仲、白術(shù)”適用于氣虛血瘀偏氣虛者；候選新方“淫羊藿、雞血藤、地龍、赤芍”適用于氣虛血瘀偏血瘀重者；候選新方“薤白、法半夏、白附子、枳實”，適用于氣虛血瘀偏陽虛者，該類患者常以胸悶痛、氣喘為表現(xiàn)，“陽微陰弦，則胸痹而痛”，方有“瓜蔞薤白半夏湯”之意，以薤白、枳實、半夏理氣寬胸，白附子溫補腎陽以溫心陽；候選新方“白芍、酸棗仁、大棗、山藥”適用于氣陰虛者；候選新方“法半夏、桂枝、甘松、山藥”適用于兼夾痰濁水飲者。候選新方均在顧護心脾的基礎(chǔ)上有所側(cè)重，既不忘“氣虛血瘀”之本，亦注重病因病機分析，同病異治，對指導(dǎo)臨床具有重要意義。

綜上，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法可挖掘宋銀枝教授從心脾論治CHF 的用藥規(guī)律，對其臨床經(jīng)驗及學(xué)術(shù)思想的總結(jié)與傳承有一定意義。然而，由于本研究的門診病例處方有限，且數(shù)據(jù)挖掘本身具有一定的局限性，故本研究中治療CHF 的候選處方及核心藥物組合有待進一步的臨床驗證。