急性冠脈綜合征患者抗血小板藥物臨床用藥現(xiàn)狀評(píng)價(jià)與分析

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。隨著近年來(lái)ACS發(fā)病率的不斷上升，人們對(duì)ACS的關(guān)注度也不斷上升，尤其是現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，使其發(fā)病率和死亡率均有所降低，但是患者發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)和血栓事件的概率仍很高[1-4]。雙聯(lián)抗血小板治療阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛用于ACS以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后的穩(wěn)定性冠心病已被各大指南廣泛推薦[5-7]。其中，替格瑞洛是一種可逆的快速起效的P2Y12拮抗劑，相比于氯吡格雷具有更強(qiáng)的血小板抑制作用[8-10]。本研究擬關(guān)注我院ACS患者抗血小板藥物使用現(xiàn)狀并分析，旨為臨床合理使用抗血小板藥物提供參考依據(jù)。

1 研究方法

1.1 研究人群

納入2016年1月至2017年12月入院并診斷為ACS的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)AHA/ACC標(biāo)準(zhǔn)，符合ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心梗和ST段抬高型心梗；年齡＞18歲；服用阿司匹林100 mg·d-1和氯吡格雷75 mg·d-1或替格瑞洛180 mg·d-1（分兩次）。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在抗血小板藥物使用禁忌癥，存在活動(dòng)性出血或出血性疾病，嚴(yán)重肝功能不全，嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率＜ 30 mL·min-1），血小板計(jì)數(shù)＜ 100×109·L-1，1個(gè)月內(nèi)大手術(shù)史，合并使用其他抗血小板藥物或抗凝藥物。

1.2 調(diào)查方法

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)納入ACS患者，收集患者基本信息，包括性別、BMI、既往病史、PCI史、吸煙史、飲酒史、合并用藥，隨訪患者出院后用藥情況及臨床事件，其中69.4%的患者隨訪1次，30.6%的患者隨訪次數(shù)≥2次，隨訪時(shí)間均≥患者出院后一年，隨訪方式為電話隨訪，記錄患者抗血小板藥物的使用情況、出血事件及血栓事件。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

出血定義：需要升壓藥或手術(shù)的低血壓的出血、導(dǎo)致嚴(yán)重的器官功能障礙（如永久性視力喪失）、血紅蛋白下降≥30 g·L-1、需要補(bǔ)充全血或紅細(xì)胞≥2單位定義為大出血；其余定義為小出血[11-12]。血栓事件包括心肌梗死事件、支架血栓事件，明確或可疑心肌梗死的定義符合國(guó)際心梗定義[13]，明確或可疑支架血栓的定義符合美國(guó)學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)的定義[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)性連續(xù)性變量采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)性變量采用中位數(shù)和四分位區(qū)間表示，計(jì)數(shù)變量用百分比表示。危險(xiǎn)因素分析中，采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)，以P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 患者基本信息

根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，共計(jì)納入1316例ACS患者，失訪115例，最終1201例患者納入研究，其中不穩(wěn)定型心絞痛927例，非ST段抬高型心梗120例，ST段抬高型心梗154例?；颊咂骄挲g（59.6±9.9）歲，男性占72.9%，詳見(jiàn)表1。

2.2 抗血小板藥物使用情況

住院期間1201例ACS患者均使用了阿司匹林，1021例（85.0%）患者合用了氯吡格雷，180例（15.0%）患者合用了替格瑞洛。出院1年內(nèi)，從氯吡格雷換為替格瑞洛共4例（0.3%），從替格瑞洛換為氯吡格雷1例（0.1%），死亡患者9例（0.7%），患者自行停用氯吡格雷或替格瑞洛各1例，詳見(jiàn)表2。

2.3 合用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的情況

同時(shí)服用氯吡格雷與PPI的患者490例（48.0%），合用雷貝拉唑患者251例（24.6%），合用泮托拉唑患者221例（21.6%），合用艾司奧美拉唑患者9例（0.9%），合用奧美拉唑患者9例（0.9%），詳見(jiàn)表3。

2.4 患者不良心血管事件分析

表1 患者基本信息Tab 1 Basic information of patients

將出院后服用阿司匹林+替格瑞洛的患者定義為替格瑞洛組，共177例（已排除1例出院后立刻換為氯吡格雷的患者，1例出院后交替服用氯吡格雷的患者，1例因無(wú)法購(gòu)買(mǎi)換藥的患者）。將出院后服用阿司匹林+氯吡格雷的患者定義為氯吡格雷組，共1014例（已排除4例換為替格瑞洛的患者，1例自行停藥的患者，2例交替服用氯吡格雷的患者），記錄患者1年內(nèi)發(fā)生出血事件和血栓事件的發(fā)生率，詳見(jiàn)表4。替格瑞洛組發(fā)生出血事件共38例（21.5%），氯吡格雷組92例（9.1%），二者具有顯著性差異（P ＜ 0.001），其中差異主要來(lái)源于小出血事件，替格瑞洛組小出血事件37例（20.9%），氯吡格雷組83例（8.2%），差異具有顯著性（P ＜ 0.001）。在9例死亡患者中，有4例原因?yàn)樾墓δ芩ソ撸?例為腎功能衰竭，1例為嚴(yán)重肺部感染，3例原因不詳。19例心血管不良事件中，有1例患者半年自行停用藥物，4例出現(xiàn)支架內(nèi)膜增生，5例由于新發(fā)部位的冠脈斑塊導(dǎo)致狹窄，其余9例不詳。兩組之間死亡事件和血栓事件發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異。

表2 抗血小板藥物使用情況Tab 2 Use of antiplatelet drugs

表3 抗血小板藥物與PPI類(lèi)相互作用Tab 3 Interaction between antiplatelet drugs and PPI

表4 抗血小板藥物危險(xiǎn)事件分析Tab 4 Analysis of risk factors of antiplatelet drugs

2.5 抗血小板藥物血小板聚集率

研究人群中共有252例患者進(jìn)行了阿司匹林血小板功能檢測(cè)，采用方法為L(zhǎng)TA法（光比濁法），結(jié)果顯示花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的聚集率平均值為（16.0±9.0）%，定義以AA誘導(dǎo)的聚集率＜ 20%為達(dá)標(biāo)值，達(dá)標(biāo)率為97.2%。服用氯吡格雷的患者中共有99例進(jìn)行了血小板功能檢測(cè)，二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率均值為（44.8±16.7）%，定義以ADP誘導(dǎo)的聚集率＜ 50%為達(dá)標(biāo)值，達(dá)標(biāo)率為55.6%，有28例服用替格瑞洛的患者進(jìn)行了血小板功能檢測(cè)，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率均值為（33.9±19.3）%，達(dá)標(biāo)率為82.1%。詳見(jiàn)表5。

表5 抗血小板藥物血小板聚集率Tab 5 Platelet aggregation rate of antiplatelet drugs

3 討論

抗血小板治療是ACS的基礎(chǔ)治療，無(wú)論是接受血管再灌注還是接受藥物治療的患者，都建議在發(fā)生ACS后1年內(nèi)使用阿司匹林和P2Y12抑制劑延長(zhǎng)雙抗血小板治療[5,15-16]。但是長(zhǎng)期的抗血小板治療需要患者良好的依從性。真實(shí)世界研究顯示仍有部分患者未能堅(jiān)持規(guī)律的抗血小板治療，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。本研究患者當(dāng)中，有部分患者存在自行換藥或停藥的情況。

部分高齡或胃腸道高出血風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者常合用PPI類(lèi)藥物預(yù)防胃腸道出血。由于氯吡格雷為無(wú)活性的前體藥物，在體內(nèi)需經(jīng)過(guò)肝臟CYP450酶系（主要是CYP2C19和CYP3A4同工酶）轉(zhuǎn)化成為活性代謝產(chǎn)物，部分PPI類(lèi)藥物也主要通過(guò)CYP2C19在肝臟代謝，兩者合用時(shí)可能會(huì)因競(jìng)爭(zhēng)CYP2C19的同一結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用[18-20]。其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@。同時(shí)，抗血小板專(zhuān)家共識(shí)[5]推薦有消化道出血和潰瘍病史的患者，奧美拉唑與氯吡格雷的潛在相互作用可能并不影響臨床效果。本研究人群中有48.0%服用氯吡格雷的患者聯(lián)用了PPI類(lèi)藥物，其中1.8%（18例）的患者仍合用了艾司奧美拉唑或奧美拉唑，其余患者均使用與氯吡格雷相互作用較小的雷貝拉唑或泮托拉唑，這18例患者中，有1例出現(xiàn)了皮膚瘀斑，沒(méi)有患者發(fā)生血栓事件，由于病例較少，本研究尚不能得出合用艾司奧美拉唑或奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎呐R床效果的不良影響；但仍建議臨床盡量選擇與氯吡格雷相互作用少的PPI類(lèi)藥物，不建議選擇奧美拉唑和艾司奧美拉唑。

一項(xiàng)關(guān)于替格瑞洛的大型隨機(jī)對(duì)照PLATO研究[12]中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中復(fù)合事件發(fā)生率，降低支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且不增加總體大出血風(fēng)險(xiǎn)，但非冠狀動(dòng)脈旁路移植相關(guān)大出血及顱內(nèi)致死性出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于氯吡格雷。由于PLATO研究中入組的亞洲人群偏少，樣本量不足，因此，不能提供替格瑞洛在亞洲人群更有效的確切結(jié)論。本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組發(fā)生小出血事件的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，而大出血事件和血栓事件沒(méi)有顯著性差異。Sun等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)人群的研究也得出了相似的結(jié)論。Misumida等[22]進(jìn)行一項(xiàng)亞洲人群的ACS患者的薈萃分析，共納入日本、韓國(guó)和中國(guó)的1552例患者，結(jié)果顯示替格瑞洛發(fā)生大出血事件風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷（OR 1.52，95%CI：1.04 - 2.23，P = 0.03），而主要終點(diǎn)心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合事件二者沒(méi)有顯著性差異（OR 0.84，95%CI：0.43 - 1.63， P = 0.60）。提示在亞洲人群中，替格瑞洛的出血風(fēng)險(xiǎn)可能高于氯吡格雷，特別是對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，臨床應(yīng)更加警惕其出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中有部分患者進(jìn)行了血小板聚集率檢測(cè)，結(jié)果顯示阿司匹林的血小板聚集達(dá)標(biāo)率高達(dá)97.2%，提示發(fā)生阿司匹林抵抗的患者比例較低，而氯吡格雷的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率為（44.8±16.7）%，達(dá)標(biāo)率僅為55.6%，提示中國(guó)人群對(duì)阿司匹林的反應(yīng)性較好，而發(fā)生氯吡格雷抵抗的比例較高，原因可能與國(guó)人攜帶氯吡格雷代謝酶CYP2C19突變型的比例較高有關(guān)。研究結(jié)果顯示替格瑞洛的血小板聚集率為（33.9±19.3）%，達(dá)標(biāo)率為82.1%，提示替格瑞洛的抗血小板功能強(qiáng)度可能高于氯吡格雷。也有一些相關(guān)研究證實(shí)，替格瑞洛發(fā)生血小板高反應(yīng)性比例低于氯吡格雷[23-25]，與本研究的結(jié)果相似，但由于本次研究血小板聚集率檢測(cè)并沒(méi)有覆蓋所有人群，結(jié)果可能存在偏移，仍需進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

綜上，本研究結(jié)果顯示，ACS患者合用阿司匹林與氯吡格雷或替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療，仍存在部分不依從現(xiàn)象。臨床仍有部分患者聯(lián)合使用了與氯吡格雷有相互作用的PPI類(lèi)藥物。相比于氯吡格雷，替格瑞洛的小出血事件發(fā)生率較高，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率達(dá)標(biāo)率較高。