對(duì)氨基苯甲酸合成實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)*

謝 珺

(貴州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550004)

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)是化學(xué)學(xué)科重要的基礎(chǔ)課，實(shí)驗(yàn)開(kāi)設(shè)的目的是培養(yǎng)學(xué)生掌握有機(jī)化學(xué)的基本技能和基礎(chǔ)知識(shí)，驗(yàn)證和加深有機(jī)化學(xué)的基礎(chǔ)理論、有機(jī)化合物和有機(jī)反應(yīng)的理解，培養(yǎng)學(xué)生正確選擇有機(jī)化合物的合成、分離與鑒別的方法，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和能力，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實(shí)際、實(shí)事求是、細(xì)致嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度和良好的工作作風(fēng)。藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)的大部分學(xué)生將進(jìn)入制藥行業(yè)，無(wú)論哪家制藥企業(yè)都要求學(xué)生具有較強(qiáng)的實(shí)踐能力和藥學(xué)背景知識(shí)。學(xué)生在校期間獲得較為系統(tǒng)的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)的培訓(xùn)，主要通過(guò)課堂教學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所以實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容和方法的改進(jìn)對(duì)培養(yǎng)學(xué)生的實(shí)踐能力和創(chuàng)新精神是很有幫助的。

對(duì)氨基苯甲酸的合成是大學(xué)有機(jī)化學(xué)的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，對(duì)氨基苯甲酸是合成局部麻醉劑苯佐卡因的重要中間體，以對(duì)氨基苯胺為原料，經(jīng)酰化、氧化、水解、酯化一系列的反應(yīng)后可以的目標(biāo)化合物。原料易得，操作方便，適合實(shí)驗(yàn)室的小量制備。以簡(jiǎn)單的原料合成復(fù)雜的分子是有機(jī)化合物最重要的任務(wù)之一，也是有機(jī)化學(xué)最有活力的領(lǐng)域，科研離不開(kāi)合成，完成有機(jī)合成，除了制定合理的路線，嫻熟的實(shí)驗(yàn)操作也是必不可少的條件。對(duì)氨基苯甲酸的實(shí)驗(yàn)一般是安排在實(shí)驗(yàn)課最后才開(kāi)設(shè)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，學(xué)生掌握一些最基本的操作后，從原料開(kāi)始，經(jīng)過(guò)幾步，合成復(fù)雜的分子，培養(yǎng)學(xué)生有機(jī)合成的基本功[1]。

有機(jī)合成中多步驟反應(yīng)，各步反應(yīng)對(duì)總產(chǎn)率都有累加的影響，對(duì)氨基苯甲酸的合成涉及三個(gè)反應(yīng)。第一個(gè)反應(yīng)是將對(duì)甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，目的保護(hù)氨基；第二步是對(duì)甲基乙酰苯胺中的甲基用高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧酸；最后一步是酰胺的水解，除去保護(hù)作用的乙?；?duì)氨基苯甲酸的實(shí)驗(yàn)提供給學(xué)生將一個(gè)產(chǎn)物用于隨后步驟的經(jīng)驗(yàn)，從簡(jiǎn)單易得的原料合成有用的藥物或中間體，其目的在于激發(fā)學(xué)生的興趣，同時(shí)強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)中的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度和良好的實(shí)驗(yàn)技能對(duì)獲得目標(biāo)產(chǎn)物的重要性。

1 實(shí)驗(yàn)原理

對(duì)氨基苯甲酸的合成路線如下：

2 實(shí)驗(yàn)教學(xué)中存在的問(wèn)題

在多年的教學(xué)的實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)學(xué)生操作第二步甲基的氧化和第三步水解保護(hù)氨基的乙?；磻?yīng)存在很大的問(wèn)題。

第二步甲基的氧化，實(shí)驗(yàn)教材中對(duì)氨基乙酰苯胺約3.5 g，高錳酸鉀的用量是10.3 g，按照對(duì)甲基乙酰胺苯胺和高錳酸鉀的摩爾比是1∶2計(jì)算，計(jì)算出高錳酸鉀的用量6.3 g，實(shí)驗(yàn)教材中高錳酸鉀的量是實(shí)際計(jì)算量的一倍，如果學(xué)生按教材的用量，就會(huì)發(fā)現(xiàn)在加完高錳酸鉀后，攪拌15 min，反應(yīng)液依然是紫色，按照實(shí)驗(yàn)教材的描述，需要加乙醇煮沸直至紫色消失，教材乙醇的用量是1～1.5 mL，但是僅僅加1.5 mL的乙醇是不夠。因?yàn)楦咤i酸鉀過(guò)量在學(xué)生實(shí)際操作的時(shí)候，剩余大量的高錳酸鉀沒(méi)有完成溶解，造成比較的浪費(fèi)。高錳酸鉀的還原產(chǎn)物二氧化錳在后處理的時(shí)候需要用濾紙抽濾，學(xué)生在這步操作為了得到無(wú)色濾液需要重復(fù)3～5次，濾紙的用量按實(shí)驗(yàn)教材的介紹用兩層達(dá)不到抽濾的效果，因?yàn)槎趸i的顆粒太細(xì)了，通常學(xué)生用五層，抽濾效果會(huì)比較理想。由于高錳酸鉀的過(guò)量，導(dǎo)致了乙醇和濾紙的過(guò)量使用。

第三步水解保護(hù)氨基的乙酰基，實(shí)驗(yàn)教材是加鹽酸回流后，“待反應(yīng)液冷卻后，加入15 mL冷水，然后加10%氨水中和，使反應(yīng)液混合物對(duì)石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過(guò)量。每30 mL最終液體加1 mL冰醋酸，充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時(shí)用玻璃棒摩擦瓶壁或者放人晶種引發(fā)結(jié)晶[1]?！卑唇滩牟僮骱芏嗤瑢W(xué)得不到最終產(chǎn)物，最主要的原因之一用石蕊試紙判斷恰好到堿性，當(dāng)石蕊試紙變藍(lán)的時(shí)候，溶液的pH值已經(jīng)過(guò)來(lái)對(duì)氨基苯甲酸的等電點(diǎn)，有的同學(xué)在操作中發(fā)現(xiàn)在滴加氨水的過(guò)程中，有白色固體出現(xiàn)，但石蕊試紙沒(méi)有變藍(lán)，于是繼續(xù)滴加氨水，白色固體消失，繼續(xù)滴加氨水直到石蕊試紙變藍(lán)的時(shí)候，實(shí)際操作氨水已經(jīng)過(guò)量了。再以每30 mL最終液體加1 mL冰醋酸，最后大部分同學(xué)很難結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。分析原因有兩方面，一方面石蕊試紙的變色從粉色到粉藍(lán)色變化不是很明顯不利于判斷：另一方面同學(xué)的操作經(jīng)常是氨水過(guò)量用酸調(diào)，酸過(guò)量又用氨水調(diào)反反復(fù)復(fù)，溶液太多很難結(jié)晶。

3 實(shí)驗(yàn)教學(xué)的改進(jìn)

第二步甲基的氧化，在實(shí)際教學(xué)中，高錳酸鉀的用量應(yīng)該減半，因?yàn)閷W(xué)生在第一步對(duì)甲基乙酰苯胺的制備，由于多種原因不可能得到實(shí)驗(yàn)教材給的參考值3.5 g。高錳酸鉀即使按教材量減半，也還有部分同學(xué)在抽濾時(shí)，濾液是紫色，說(shuō)明同學(xué)在合成對(duì)氨基乙酰苯胺時(shí)，產(chǎn)率不高，消耗不了理論計(jì)算需要的高錳酸鉀。另外在抽濾二氧化錳的時(shí)候?yàn)V紙可以增加到用五張濾紙，抽濾效果比較好，可以減少抽濾的重復(fù)操作，縮短實(shí)時(shí)間，提高效率。

第三步水解保護(hù)氨基的乙?；?，對(duì)氨基苯甲酸是既有羧基也有氨基的兩性物質(zhì)，其等電點(diǎn)PI=4.7～4.9[2]，等電點(diǎn)是每一種氨基酸的特定常數(shù)，在等電點(diǎn)時(shí)，氨基酸的水溶性最小。對(duì)氨基苯甲酸在等電點(diǎn)時(shí)，溶解度最小，利用這一性質(zhì)進(jìn)行分離提純。通過(guò)實(shí)驗(yàn)我們發(fā)現(xiàn)用pH試紙代替石蕊試紙，直接調(diào)pH=5，就可以有固體析出得到產(chǎn)物[2]。pH試紙的顏色變化明顯，學(xué)生容易判斷酸堿的變化，一般情況，當(dāng)pH=5時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)白色固體，如果沒(méi)有固體生成，用玻璃棒摩擦燒杯內(nèi)壁，也會(huì)出現(xiàn)白色固體，提高了實(shí)驗(yàn)的成功率。

4 實(shí)驗(yàn)步驟

(1)對(duì)氨基乙酸苯胺的合成

在250 mL燒杯中，加入3.8 g(0.035 mol)對(duì)甲苯胺，90 mL水和3.8 mL濃鹽酸，水浴上溶解，加4.2 mL(0.043 mol)醋酸酐和6 g結(jié)晶醋酸鈉的水溶液，充分?jǐn)嚢韬髮⒒旌衔锢鋮s，析出白色固體。抽濾，用少量冷水洗滌，干燥后稱重。

(2)對(duì)乙酰氨基苯甲酸的合成

在250 mL燒杯中，加入對(duì)氨基乙酰苯胺約3.5 g、10 g七水合結(jié)晶硫酸鎂和175 mL水，將化合物在水浴上加熱到約85 ℃，同時(shí)將5 g高錳酸鉀溶于20 mL沸水中。充分?jǐn)嚢柘?，將熱的高錳酸鉀溶液在30 min內(nèi)分批加到對(duì)氨基乙酰苯胺的混合物中，避免局部濃度過(guò)高破壞產(chǎn)物。

加完后，在85 ℃繼續(xù)攪拌15 min，混合物顏色變深棕色，用五層濾紙趁熱過(guò)濾，除去二氧化錳。若濾液呈紫色，需要加入乙醇煮沸，直至紫色消失。將濾液反復(fù)抽濾，直到濾液為無(wú)色。

無(wú)色濾液中加入20%硫酸酸化至溶液呈酸性，有白色固體生成，抽濾，壓干，干燥，稱重得白色固體約2 g。

(3)對(duì)氨基苯甲酸的合成

稱量上步的產(chǎn)品對(duì)乙酰氨基苯甲酸，每克濕重產(chǎn)物用5 mL 18%鹽酸水解。反應(yīng)物置于圓底燒瓶中，電爐小火加熱緩緩回流30 min，反應(yīng)物冷卻后，用氨水調(diào)到pH=5，白色固體析出。抽濾、干燥、稱重、測(cè)熔點(diǎn)。

5 結(jié) 語(yǔ)

我們?cè)陂_(kāi)設(shè)2016級(jí)藥學(xué)，2017級(jí)藥學(xué)和2018級(jí)藥學(xué)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，已經(jīng)改變了實(shí)驗(yàn)方法。在2017級(jí)藥學(xué)班我們嘗試同一實(shí)驗(yàn)室的同學(xué)，部分學(xué)生按實(shí)驗(yàn)教材的方法實(shí)驗(yàn)，部分同學(xué)按改進(jìn)后的方法。我們發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率并沒(méi)有太大的區(qū)別，但是避免高錳酸鉀的浪費(fèi)，最后的結(jié)晶直接用氨水調(diào)pH值的同學(xué)可以比較快的得到產(chǎn)品。

減少高錳酸鉀的用量對(duì)實(shí)驗(yàn)室的管理和避免浪費(fèi)都是有益的，因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)過(guò)程中如果按教材給的量進(jìn)行反應(yīng)，會(huì)有很多同學(xué)剩余大量高錳酸鉀，沒(méi)有及時(shí)回收，即使回收后期處理也比較麻煩。該實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)也是將綠色化學(xué)的理念[3-4]貫穿于有機(jī)實(shí)驗(yàn)，綠色化學(xué)指在制造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品時(shí)應(yīng)有效利用原料，消除廢物和避免使用有毒的和危險(xiǎn)的試劑和溶劑。減少高錳酸鉀試劑的用量，源頭上減少對(duì)環(huán)境的污染。讓同學(xué)們身體力行的感受綠色化學(xué)不僅僅是一個(gè)概念，可以在實(shí)踐中體會(huì)綠色化學(xué)的含義。

最后一步直接用氨水調(diào)節(jié)pH值的。利用對(duì)氨基苯甲酸的等電點(diǎn)來(lái)分離提純化合物，可以將有機(jī)化學(xué)理論課講過(guò)的氨基酸等電點(diǎn)基本概念在實(shí)驗(yàn)課上得到應(yīng)用，枯燥的有機(jī)理論可以指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的操作，理論課和實(shí)驗(yàn)課是相輔相成的關(guān)系。通過(guò)實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)，同學(xué)們可以體會(huì)到實(shí)踐才是檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，不同的方法可以得到相同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件也是有機(jī)合成是很重要的一部分。

有機(jī)化學(xué)是藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、化工等專業(yè)的基礎(chǔ)，實(shí)驗(yàn)課的開(kāi)設(shè)對(duì)有機(jī)化學(xué)的學(xué)習(xí)非常重要，按照實(shí)驗(yàn)教材完成基本內(nèi)容、基礎(chǔ)操作，有利于培養(yǎng)學(xué)生的有機(jī)化學(xué)的基本功，但是改變固定思維，培養(yǎng)具有創(chuàng)新性的人才是時(shí)代的要求。對(duì)氨基苯甲酸實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)，是在學(xué)生的實(shí)踐的基礎(chǔ)上，根據(jù)實(shí)際操作合理的調(diào)整試劑的用量，結(jié)合有機(jī)化學(xué)的理論改進(jìn)實(shí)驗(yàn)方法。該實(shí)驗(yàn)的改進(jìn)，有利于擴(kuò)展學(xué)生的思路，提高綜合素質(zhì)[5]。