依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁對重癥急性胰腺炎合并急性肺損傷患者炎癥因子水平及臟器功能的影響

張 飛 王 娟

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市中心醫(yī)院急診科，湖北省武漢市 430014，電子郵箱：zf15807169822@163.com)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見的危重癥之一，一旦起病，病情危急，若不及時采取有效的救治措施，病情將在短時間內(nèi)惡化，引起其他臟器及系統(tǒng)損害，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡[1]。急性肺損傷是SAP的常見并發(fā)癥，在SAP發(fā)病及進(jìn)展過程中，在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等機(jī)制的共同作用下，肺血管通透性增加，進(jìn)而出現(xiàn)呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征[2]。故在救治SAP的同時，有效地避免或阻斷炎癥反應(yīng)和急性肺損傷具有重要的臨床意義。大部分合并急性肺損傷的SAP患者病情嚴(yán)重，常規(guī)治療并不能逆轉(zhuǎn)SAP病情的發(fā)展趨勢。烏司他丁是SAP的常用治療藥物，不僅能有效地抑制胰蛋白酶的分泌，保護(hù)胰臟，還能通過抑制或減輕炎癥反應(yīng)來保護(hù)其他靶器官，提高臨床療效[3]。另外，依達(dá)拉奉是臨床常用的氧自由基清除藥物，既往常應(yīng)用于嚴(yán)重創(chuàng)傷、腦血管病及抗腫瘤等治療[4]。隨著臨床應(yīng)用的拓展，有學(xué)者根據(jù)其抑制炎癥、清除氧自由基及抗氧化反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其對SAP所致急性肺損傷有重要的預(yù)防和治療作用[5]。但目前尚缺少關(guān)于依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁治療合并急性肺損傷SAP的臨床研究報道。本研究探討依達(dá)拉奉與烏司他丁對合并急性肺損傷的SAP患者炎癥的影響及臟器保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年11月至2018年3月在我院診治的70例合并急性肺損傷的SAP患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性胰腺炎診治指南(2014)》[6]中SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合《2006中國急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006)》[7]中急性肺損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者臨床資料完整，治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎功能不全，或多個器官/系統(tǒng)功能障礙者；處于重度殘疾、昏迷及植物狀態(tài)者；有食物及藥物過敏史，有依達(dá)拉奉或烏司他丁治療禁忌證者；妊娠或哺乳期女性；既往有腹部手術(shù)或剖宮產(chǎn)史患者；治療期間中斷治療、失訪或療效評價不準(zhǔn)確者。其中男性41例、女性29例，年齡41～59(49.79±4.71)歲，病程1～7(3.68±1.21)h。根據(jù)就診單雙號將患者分為對照組和觀察組，各35例。兩組患者的性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)同醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者或家屬簽訂用藥及治療知情同意書。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予1級護(hù)理及以下基礎(chǔ)治療：(1)常規(guī)禁食、禁飲，采用鼻胃管持續(xù)胃腸減壓，防止嘔吐和誤吸，給予腸外營養(yǎng)支持，當(dāng)腹痛、腸梗阻癥狀減輕后可恢復(fù)流食。(2)給予全胃腸動力藥(嗎丁啉等)減輕腹脹，根據(jù)患者病情需要采用H2受體阻滯劑、抗膽堿能藥、生長抑素等。(3)建立靜脈通道，補(bǔ)充有效血容量，預(yù)防低血壓和水電解質(zhì)紊亂。(4)靜脈給予廣譜抗生素。(5)對癥治療：若患者疼痛劇烈，可予解痙、止痛藥；采用血管活性藥物改善微循環(huán)。對照組采用烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040506)20萬U+生理鹽水100 mL靜脈滴注，2次/d。觀察組采用依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合烏司他丁注射液治療，烏司他丁注射液的用量用法同對照組，依達(dá)拉奉注射液(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20080495)30 mg+生理鹽水100 mL靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，2次/d。兩組均持續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)血清炎癥因子：治療前和治療后14 d分別采集患者空腹外周靜脈血3～5 mL，于4℃下靜置10 min，4℃下3 000 r/min離心20 min，移液器分離上層清液，及時送檢我院檢驗科，或于-20℃下保存，避免反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)。TNF-α檢測試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?規(guī)格：96T/Kit，批號：KL-E10134)，IL-6檢測試劑盒購自北京熱景生物技術(shù)有限公司(規(guī)格：40T/Kit，批號：000004)。(2)動脈血?dú)夥治觯褐委熐昂椭委熀?4 d，在患者保持相對安靜的狀態(tài)下，采用BD動脈血?dú)獯┐提樦苯映槿」蓜用}或橈動脈血1～2 mL，及時加蓋塞子，嚴(yán)密隔絕空氣，送檢我院檢驗科，在15 min內(nèi)完成檢測。采用雷度米特ABL800型動脈血?dú)夥治鰞x測定PaO2及氧合指數(shù)。(3)癥狀體征消失時間及住院時間：記錄兩組患者癥狀及體征(包括腹痛、惡心嘔吐、呼吸困難)消失時間、住院時間。(4)隨訪情況：治療期間密切關(guān)注患者的病情變化，記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。自患者發(fā)病開始進(jìn)行28 d隨訪，記錄患者病死情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 治療期間兩組均無中斷治療和失訪者，均獲得隨訪，無治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。對照組28 d死亡率為25.71%(9/35)，高于觀察組的5.71%(2/35)(χ2=5.285，P=0.022)。死亡患者不進(jìn)行以下指標(biāo)的檢測。

2.2 治療前后兩組患者血清炎癥因子比較 治療前兩組患者血清TNF-α、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子比較(x±s，ng/L)

2.3 治療前后兩組患者動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前兩組患者動脈血PaO2、氧合指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后兩組患者動脈血PaO2、氧合指數(shù)均較治療前升高，且觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者動脈血?dú)夥治霰容^(x±s，mmHg)

2.4 兩組患者癥狀體征消失時間及住院時間比較 對照組患者的腹痛消失時間、惡心嘔吐消失時間、呼吸困難消失時間及住院時間均高于觀察組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者癥狀體征消失時間及住院時間比較(x±s，d)

3 討 論

急性胰腺炎起病危急，受到多種因素的影響，是臨床所面臨的一項重要挑戰(zhàn)，尤其是SAP患者的病情極為兇險，常合并多種器官功能障礙或局部并發(fā)癥，死亡率較高[8]。SAP除可引起胰腺局部損傷外，還可導(dǎo)致胰腺外多靶器官的損傷，急性肺損傷是SAP器官功能不全的早期表現(xiàn)，表現(xiàn)為難以糾正的低氧血癥及進(jìn)行性呼吸困難[9]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，SAP患者急性肺損傷的發(fā)病率為15%～60%，約有30%以上的SAP患者合并急性呼吸窘迫綜合征[10]。潘濤等[11]報告，伴有肺損傷的SAP患者多臟器功能障礙及全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于無肺損傷的SAP患者，且死亡率顯著上升，肺損傷是SAP患者住院死亡的重要原因之一。SAP合并急性肺損傷的病變機(jī)制十分復(fù)雜，多種因素共同參與其發(fā)生發(fā)展過程，其中SAP合并急性肺損傷與炎癥因子、氧自由基釋放密切相關(guān)[12]。依達(dá)拉奉作為自由基清除藥可清除氧自由基，烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，有助于減少細(xì)胞因子釋放，二者作用機(jī)制相互補(bǔ)充，可聯(lián)合用于SAP的治療[13]。

炎癥反應(yīng)是多臟器功能障礙的發(fā)病基礎(chǔ)，氧自由基、細(xì)胞因子在急性肺損傷中起到重要作用，在SAP病變初期即可出現(xiàn)多種細(xì)胞因子的分泌，導(dǎo)致一系列瀑布炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)隨血液系統(tǒng)運(yùn)行至全身，又加重了全身其他臟器的炎癥損傷[14]。付俊等[15]將胰腺炎大鼠腹水(含大量的TNF-α)注入健康大鼠體腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)健康大鼠的肺間隔增厚、間質(zhì)增生，說明胰腺炎可激活并導(dǎo)致大量TNF-α分泌，加重急性肺損傷。IL-6屬于急性反應(yīng)期的炎癥因子，在正常情況下機(jī)體內(nèi)的IL-6水平較低，但一旦機(jī)體發(fā)生炎癥損傷、燒傷、感染及腫瘤時，IL-6與TNF-α可相互影響，相互誘導(dǎo)分泌，誘導(dǎo)全身性炎癥反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮損傷，增加毛細(xì)血管通透性，引起胰腺局部壞死及多臟器損傷[16]。鄭倩等[17]發(fā)現(xiàn)，合并急性肺損傷的SAP患者外周血IL-6和TNF-α水平顯著高于正常人群，隨著疾病恢復(fù)，外周血IL-6和TNF-α水平呈降低趨勢。

在SAP的治療過程中，有效地評估患者急性肺損傷的嚴(yán)重程度具有重要意義。動脈血?dú)夥治隹梢詼y定血液中氧和二氧化碳分壓，進(jìn)而推算出一系列指標(biāo)來反映肺通氣和換氣功能的狀況，因此可通過動脈血?dú)夥治鰜碓u估SAP患者肺損傷的嚴(yán)重程度[18]。SAP患者的肺損傷是一個動態(tài)變化的過程，PaO2降低是SAP并發(fā)急性肺損傷的重要因素[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的血清TNF-α、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，而兩組的動脈血PaO2、氧合指數(shù)均較治療前升高，且觀察組高于對照組(均P<0.05)，此外，觀察組的腹痛消失時間、惡心嘔吐消失時間、呼吸困難消失時間及住院時間均短于對照組(均P<0.05)，這證實了依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁更有助于改善SAP合并急性肺損傷患者的炎癥及動脈血?dú)庵笜?biāo)，縮短癥狀及體征恢復(fù)時間，提高治療效果。另外，在藥物安全性上，治療期間兩組患者均無治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，但對照組28 d死亡率高于觀察組(P<0.05)，說明依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁可以降低SAP合并急性肺損傷患者的死亡率，且患者耐受性良好，安全性高。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁治療SAP合并急性肺損傷的患者，可有效地降低患者血清炎癥因子水平，避免肺部臟器損傷，有助于糾正動脈血?dú)猓s短病程，且患者耐受性良好。