應(yīng)用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療大肝癌的臨床效果觀察▲

羅文蘋 王國(guó)棟

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院柳州市工人醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545005，電子郵箱：Luowenping0775@126.com)

我國(guó)是肝癌大國(guó)，全球每年約有50%以上的新發(fā)肝癌發(fā)生在中國(guó)，肝癌被稱為“癌中之王”，是我國(guó)第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[1]。直徑大于5 cm的大肝癌常因其腫瘤負(fù)荷大、肝功能儲(chǔ)備少、手術(shù)完整切除率低、病情惡化速度快等因素嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存時(shí)間，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被認(rèn)為是最常用的治療方法之一[1]。近年來(lái)藥物洗脫微球主導(dǎo)的載藥微球動(dòng)脈栓塞介入術(shù)治療肝癌的療效及安全性得到肯定，但昂貴的成本和高耗比使其無(wú)法普遍應(yīng)用于臨床，尤其是對(duì)大肝癌患者需使用的微球量更大，其醫(yī)療成本更高[2-3]。為此，我院采用國(guó)產(chǎn)8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合710 μm明膠海綿顆粒行TACE治療大肝癌，觀察其療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2016年5月至2018年4月收治的初診為原發(fā)性肝癌的124例患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)肝穿刺病理組織檢查確診或雙影像(CT、MR增強(qiáng))結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)肝內(nèi)最大病灶直徑≥5 cm；(3)術(shù)前經(jīng)我院肝癌多學(xué)科診療小組專家組多學(xué)科會(huì)診確認(rèn)無(wú)法手術(shù)或患者不愿意接受手術(shù)切除。(4)巴塞羅那分期為A～C期；(5)肝功能儲(chǔ)備功能分級(jí)(Child-Pugh)[4]為A～C級(jí)；(6)體力狀況評(píng)分：0～2分；(7)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重感染、重要器官功能不全、惡病質(zhì)者；(2)彌漫性肝癌或廣泛肝外轉(zhuǎn)移者；(3)介入治療期間同時(shí)行其他肝癌手術(shù)治療；(4)嚴(yán)重門動(dòng)靜脈瘺無(wú)法封堵瘺者。將124例患者隨機(jī)分為兩組，每組62例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及直系家屬術(shù)前均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較

1.2 治療方法 觀察組患者采用化療藥物+8Spheres微球+710 μm明膠海綿行TACE治療。對(duì)照組采用化療藥物+8Spheres聚乙烯醇栓塞微球行TACE治療。

1.2.1 肝動(dòng)脈造影：經(jīng)股動(dòng)脈穿刺成功后置入5F動(dòng)脈鞘，選用型號(hào)為5F RH導(dǎo)管或Yashiro導(dǎo)管(益心達(dá)， 中國(guó))置入肝固有動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈行動(dòng)脈造影，確定腫瘤位置、大小及其供血?jiǎng)用}，了解門脈主干及左右分支有無(wú)瘤栓及動(dòng)靜脈有無(wú)分流，然后選用型號(hào)為2.7F Progreat微導(dǎo)管(波士頓，美國(guó))超選擇插管置于腫瘤內(nèi)側(cè)3～5 cm處手動(dòng)造影，用5 mL注射器以1mL/s速度推注碘油，確定微導(dǎo)管留置于腫瘤供血?jiǎng)用}主干內(nèi)或主分支內(nèi)并記錄，確認(rèn)無(wú)大量造影劑反流入非瘤動(dòng)脈包括健側(cè)肝分葉動(dòng)脈、膽囊、胃、十二指腸、膈動(dòng)脈。

1.2.2 肝動(dòng)脈栓塞+化療灌注：采用“三明治”方式。先用1 mL碘化油混合1 mL造影劑快速注入瘤內(nèi)末梢動(dòng)脈，然后序灌化療藥物：洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥,國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080359)50 mg、雷替曲塞(南京正大天晴制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090325)4 mg；觀察組續(xù)灌8Spheres聚乙烯醇栓塞微球(蘇州恒瑞迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司)栓塞瘤內(nèi)末梢及亞段分支動(dòng)脈，最后應(yīng)用710 μm明膠海綿顆粒(杭州艾力康醫(yī)藥有限公司)加壓栓塞瘤動(dòng)脈主干血管。對(duì)照組以與觀察組同等劑量碘油及化療藥物栓塞灌注后再單純續(xù)灌8Spheres聚乙烯醇栓塞微球(100～300 μm)。均用5 mL注射器以<1 mL/s速度緩慢推注，注入微球和明膠海綿劑量要根據(jù)腫瘤動(dòng)脈消失情況、肝動(dòng)脈血流情況、門脈有無(wú)瘤栓、患者術(shù)中反應(yīng)等因素決定，一般栓塞至腫瘤動(dòng)脈染色大部分或完全消失且近瘤側(cè)肝動(dòng)脈造影出現(xiàn)截?cái)嗾骰虼罅吭煊皠┯蟹戳魅敕橇鰟?dòng)脈趨勢(shì)時(shí)停止手術(shù)。重復(fù)治療2～4次，每次治療間隔時(shí)間1個(gè)月。

1.2.3 術(shù)后處理：常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、血氧、體溫等生命征5 h，臥床休息8 h，股動(dòng)脈穿刺口彈力繃帶壓迫12 h，同側(cè)下肢制動(dòng)8 h，按摩四肢2 h/次，以預(yù)防術(shù)后血栓，術(shù)后給予護(hù)肝、護(hù)胃、止吐、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療 3～5 d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者手術(shù)前、手術(shù)后1個(gè)月血清甲胎蛋白水平變化情況及術(shù)后1周不良反應(yīng)發(fā)生情況，如發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)(嘔吐)、疼痛、肝功能等。嘔吐：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)惡心，Ⅱ級(jí)暫時(shí)性嘔吐，Ⅲ級(jí)需治療的嘔吐，Ⅳ級(jí)難以控制的嘔吐。肝功能損害：0級(jí)為膽紅素和ALT≤1.25倍正常值，Ⅰ級(jí)為膽紅素和ALT在1.26～2.50倍正常值，Ⅱ級(jí)為膽紅素和ALT在2.60～5.00倍正常值，Ⅲ級(jí)為膽紅素和ALT在5.10～10.00倍正常值，Ⅳ級(jí)為膽紅素和ALT>10.00倍正常值。疼痛：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)輕度，Ⅱ級(jí)中度，Ⅲ級(jí)嚴(yán)重，Ⅳ級(jí)難控制。發(fā)熱：0級(jí)無(wú)發(fā)熱，Ⅰ級(jí)<38℃，Ⅱ級(jí)38℃～40℃，Ⅲ級(jí)>40℃，Ⅳ級(jí)發(fā)熱伴血壓低于90/60 mmHg?；煻靖狈磻?yīng)(包括肝衰竭、腫瘤破裂出血、嚴(yán)重異位栓塞事件、重度骨髓抑制等)評(píng)價(jià)按WHO標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 近期療效評(píng)價(jià) 于術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影消失；部分緩解：目標(biāo)病灶直徑之和較治療前縮小≥30%；疾病穩(wěn)定：目標(biāo)病灶縮小未達(dá)部分緩解或增加但未達(dá)疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展：目標(biāo)病灶直徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病總有效率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后近期療效對(duì)比 兩組患者均順利完成手術(shù)，中位術(shù)后住院日5.5 d，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月(6～14個(gè)月)。觀察組術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，總有效率分別為90.32%、77.42%，對(duì)照組的總有效率分別為70.97%、51.61%，觀察組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月總有效率均高于對(duì)照組(χ2=7.443，P=0.006；χ2=9.021，P=0.002)；觀察組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的6.2個(gè)月(χ2=3.071，P=0.002)。

表2 兩組患者術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者手術(shù)前后甲胎蛋白水平比較兩組患者術(shù)前甲胎蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后6個(gè)月，兩組患者甲胎蛋白水平均低于手術(shù)前，并且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患手術(shù)前后血清甲胎蛋白水平比較

2.3 兩組患者術(shù)后1周不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 術(shù)后1周，兩組患者的不良反應(yīng)主要是發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐及肝功能損害，且兩組患者嘔吐、疼痛、發(fā)熱、肝功能損害情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)，兩組患者均無(wú)肝衰竭、腫瘤破裂出血、嚴(yán)重異位栓塞事件、重度骨髓抑制等化療毒副反應(yīng),無(wú)死亡患者。

表4 兩組患者術(shù)后1周不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

組別n發(fā)熱低熱中熱高熱肝功能損害輕度中度重度觀察組6257(91.9)5(8.1)050(80.6)12(19.4)0對(duì)照組6255(88.7)7(11.3)054(87.1)8(12.9)0 z值0.0320.951P值0.8590.328

3 討 論

原發(fā)性肝癌是肝臟最常見的惡性腫瘤,其中肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)約占原發(fā)性肝癌的90%,其發(fā)病率在實(shí)體瘤中位于第四位,死因是位于第三位[6-8]。HCC早期常無(wú)明顯臨床癥狀,就診時(shí)病情往往已進(jìn)展到中晚期。對(duì)于早期HCC患者,手術(shù)治療效果確切,也是唯一可能治愈的方法,但對(duì)于中晚期患者，已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì),故非手術(shù)治療成為首選治療方式。TACE術(shù)已成為不可手術(shù)切除的HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)療法[1]。由于肝臟獨(dú)特的供血系統(tǒng),正常肝組織70%～80%的血供來(lái)源于門靜脈,其余血供來(lái)自肝動(dòng)脈；而肝細(xì)胞癌血供有90%～95%源于肝動(dòng)脈或周圍側(cè)支動(dòng)脈,門靜脈供血極少[9]。TACE選擇性地阻塞肝動(dòng)脈后,腫瘤血供減少約90%，發(fā)生缺血壞死,而正常肝組織血流量只減少約35%,—般不影響正常肝組織血供。目前肝癌介入治療效果的提升有賴于各種栓塞劑。既往以碘油、明膠海綿等血管栓塞材料為基礎(chǔ)的TACE手術(shù)療效有限，腫瘤血管完全栓塞率不足20%，遠(yuǎn)期療效不理想，術(shù)后毒副反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率較高，并且需重復(fù)行多次栓塞手術(shù)，患者耐受度差[10]。目前國(guó)內(nèi)外均在研發(fā)新型栓塞材料以獲取更好的腫瘤血管栓塞效果，如聚乙烯醇、Embosphere微球及海藻酸鈉微球等。有臨床研究表明[11]，小直徑微球栓塞治療肝癌,尤其是對(duì)于單個(gè)或2個(gè)腫瘤及直徑不超過(guò)3 cm的腫瘤效果滿意。相關(guān)研究表明，與單純碘油栓塞TACE相比，碘油栓塞聯(lián)合微球Embosphere(法國(guó)Biosphere Medical公司生產(chǎn))TACE治療 HCC的近期療效更好，安全性較高，所需TACE治療次數(shù)更少[12-14]。

Embosphere 微球是一種包裹有膠原蛋白的丙烯酸樹脂微球，顆粒均勻，表面光滑親水，易通過(guò)變形經(jīng)微導(dǎo)管到達(dá)腫瘤毛細(xì)血管床，對(duì)腫瘤血管的栓塞完全且持久[15]。有學(xué)者報(bào)告，采用載藥洗脫微球栓塞治療中晚期肝癌的效果較傳統(tǒng)空白微球具有一定優(yōu)勢(shì)，前者局部控制率更高，術(shù)后毒副反應(yīng)發(fā)生率更低,但兩者總生存期無(wú)差異[16]。但是目前進(jìn)口的藥物洗脫微球的載藥微球治療成本高，臨床尚無(wú)法普及應(yīng)用。而國(guó)產(chǎn)的8Spheres非載藥聚乙烯醇栓塞微球的材質(zhì)、工藝與進(jìn)口的載藥型微球相似，也是永久性栓塞劑，外形球狀，顆粒均勻，親水性好，有良好的可變彈性及順應(yīng)性，不易堵塞微導(dǎo)管，并且其成本明顯低于進(jìn)口的載藥微球成本。此外，這種新型栓塞劑在TACE的治療過(guò)程中可以和碘油、化療藥物混懸劑一樣，實(shí)現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)注射，近期療效良好[17-19]。國(guó)產(chǎn)8Spheres栓塞微球與明膠海綿聯(lián)合栓塞治療巨塊型肝癌療效理想，且可降低治療成本。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，觀察組總有效率分別為90.32%、77.42%，均高于對(duì)照組的70.97%、51.61%(均P<0.05)；觀察組中位疾病進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的6.2個(gè)月(P<0.05)，提示采用8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合碘油及明膠海綿行TACE治療的療效更好，患者的疾病進(jìn)展時(shí)間更長(zhǎng)。這可能是因?yàn)椋?Spheres聚乙烯醇栓塞微球通過(guò)超選擇永久性栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}，可彌補(bǔ)碘油栓塞不徹底的缺陷，持續(xù)阻斷腫瘤供血?jiǎng)用}，延長(zhǎng)腫瘤血管栓塞時(shí)間，使腫瘤缺血壞死更為明顯。同時(shí)，腫瘤末梢血管完全栓塞可以降低血管再通及側(cè)支循環(huán)的概率，從而降低腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果還顯示，兩組患者術(shù)后6個(gè)月的甲胎蛋白水平均低于術(shù)前，并且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，表明采用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行TACE治療大肝癌可降低腫瘤負(fù)荷。同時(shí)，觀察組術(shù)后肝功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)未增加，表現(xiàn)出較好的耐受性。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，微球聯(lián)合碘油行TACE可加重肝功能損傷，這可能與微球種類、受試者肝功能分級(jí)及介入治療技術(shù)等因素有關(guān)[20]。本研究?jī)山M患者術(shù)后1周均出現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱及腹痛等不良反應(yīng)，但兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，表明應(yīng)用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行TACE治療大肝癌并未增加術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好。

總之,應(yīng)用碘油和8Spheres聚乙烯醇栓塞微球聯(lián)合明膠海綿行TACE治療中晚期大肝癌的近期效果顯著，安全性較好，但其遠(yuǎn)期效果及生存獲益仍需多中心、大樣本進(jìn)一步隨訪觀察。