基于數(shù)據(jù)挖掘探討宋康辨治咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律

陸盼盼 宋 康 樓雅芳

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，通常以慢性咳嗽作為唯一或者主要的癥狀表現(xiàn)[1]。國(guó)內(nèi)多中心調(diào)查研究結(jié)果顯示，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽最常見的病因，約占總數(shù)的1/3，其病因復(fù)雜，病機(jī)未明，咳嗽變異性哮喘的西醫(yī)治療原則和經(jīng)典型哮喘（CA）相同，吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑（LABA）能有效緩解和控制咳嗽癥狀[2-9]。中醫(yī)方面，咳嗽變異性哮喘屬于“咳嗽”“風(fēng)咳”“哮病”等范疇。中醫(yī)對(duì)于咳嗽變異性哮喘的病因病機(jī)暫無共識(shí)，主要?dú)w結(jié)為∶風(fēng)邪襲肺，肝肺氣機(jī)失調(diào)，正氣虧虛，痰瘀互結(jié)等病機(jī)，治療上常用祛風(fēng)止咳，調(diào)和肝脾，補(bǔ)益正氣，祛痰散瘀等治法，常用方劑有小青龍湯、小柴胡湯、止嗽散、蘇黃止咳湯等[10-12]。宋康教授從事臨床及教學(xué)工作30余載，醫(yī)術(shù)精湛，驗(yàn)識(shí)頗豐，尤其對(duì)于慢性咳嗽的診斷和治療頗有經(jīng)驗(yàn)。本研究采用回顧性分析和數(shù)據(jù)挖掘的方法，從大量的病案數(shù)據(jù)中尋找宋康教授辨治咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律，歸納藥物間的內(nèi)在邏輯關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

本研究的病例均來自于2015 年1 月1 日—2018 年12 月31 日宋康教授在浙江省中醫(yī)院門診接診的診斷為咳嗽變異性哮喘的患者，門診記錄包括患者姓名、性別、年齡、就診日期、病案記錄、理化檢查、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、處方等。

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2015 版《咳嗽的診斷與治療指南》[1]。（1）慢性咳嗽（咳嗽時(shí)間＞8 周），通常伴隨有刺激性干咳，夜間明顯；（2）肺功能示支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性，或者最大呼氣流量（PEF）的平均變異率＞10%；（3）經(jīng)過抗哮喘治療，顯示有效；（4）排除其他病因引起的咳嗽。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡范圍6～80 歲，性別不限；（2）符合咳嗽變異性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）醫(yī)案資料完整。同時(shí)符合以上三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，即可納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病案資料不完整；（2）患者有嚴(yán)重肺系疾病或者合并有其他嚴(yán)重的器質(zhì)性疾??；（3）患者有精神疾患。只要符合以上三項(xiàng)中的任何一項(xiàng)，即可排除。

1.4 資料收集及預(yù)處理 收集整理門診記錄，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，共收集有效病例126 例，醫(yī)案325 份。刪除與本次研究無關(guān)的信息。對(duì)于多次就診的病例，判斷前后診斷是否一致。根據(jù)全國(guó)高等中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十二五”規(guī)劃教材第九版《中藥學(xué)》規(guī)范藥物名稱和宋康教授的用藥習(xí)慣，對(duì)處方中的中藥名稱、藥物類別進(jìn)行規(guī)范和統(tǒng)一，合并記錄不同名稱的同一藥物∶例如蟬蛻和蟬衣，陽春砂和砂仁等。

1.5 數(shù)據(jù)庫(kù)建立及數(shù)據(jù)挖掘 將經(jīng)過預(yù)處理的有效病案中的患者信息錄入Excel 2010 表格中，根據(jù)不同的數(shù)據(jù)挖掘形式整理制作成符合不同要求的數(shù)據(jù)庫(kù)。描述性分析∶使用Excel 2010 分類統(tǒng)計(jì)及頻數(shù)分析的方法，統(tǒng)計(jì)病案的一般情況，篩選出高頻藥物。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析∶使用SPSS Clementine 12.0 軟件，采用Apriori 算法對(duì)藥物進(jìn)行簡(jiǎn)單關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為70%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，探究處方配伍規(guī)律。系統(tǒng)聚類分析∶使用SPSS Statistics 22.0，采用系統(tǒng)聚類分析中的Pearson 相關(guān)性分析，繪制樹狀圖，探索藥物分組。Liquorice 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析∶使用Liquorice 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件，繪制中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖，來直觀形象地分析核心藥對(duì)及處方。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析 本此研究共收錄126 例有效病例，325 診次病案。包括男性患者37 例（39%），女性患者89 例（71%）。研究病例平均年齡43.87 歲，41～50 歲的患者最多（34 例），51～60 歲的患者其次（31例）。

2.2 高頻藥物分布 經(jīng)統(tǒng)計(jì)，本研究325 診次病案中，共涉及到中藥135 味，累及使用頻次6259 次，平均每劑為19.26。共篩選出高頻藥物30 味（見表1）。其中使用頻次大于100 次的共有21 味，根據(jù)頻數(shù)由高到低排列分別是∶枇杷葉、蟬衣、苦杏仁、桔梗、射干、蘇子、前胡、魚腥草、甘草、炙冬花、地膚子、炙麻黃、白芷、廣藿香、肺形草、浙貝、蘇葉、威靈仙、炙百部、炙紫菀、西青果。

表1 咳嗽變異性哮喘高頻藥物分布

篩選出的30 味高頻中藥按照藥物功效進(jìn)行分類，共分為10 類。主要包括∶發(fā)散表邪藥、清熱涼血藥、清熱解毒藥、祛風(fēng)化濕藥、利水滲濕藥、理氣化痰藥、清肺化痰藥、止咳平喘藥、補(bǔ)氣健脾藥、補(bǔ)血養(yǎng)陰藥。其中止咳平喘藥（25%）、清熱解毒藥（17%）、清肺化痰藥（17%）、發(fā)散表邪藥（16%）占比最多。見圖1。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 根據(jù)SPSS Clementine 12.0，采用Apriori 模塊進(jìn)行藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共有關(guān)聯(lián)規(guī)則839 條，置信度＞80%，支持度＞70%。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則得出，枇杷葉、苦杏仁、蟬衣、桔梗、甘草、射干、紫蘇子、前胡、魚腥草、地膚子、炙冬花之間相關(guān)性最高（部分關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2）。枇杷葉和苦杏仁、紫草和茜草、蘇子和前胡、桔梗和甘草、炙百部和炙冬花、炙紫菀和炙冬花、廣藿香和蘇葉、蘇葉和白芷、魚腥草和地膚子、陳皮和姜半夏、鮮蘆根和敗醬草、鮮蘆根和米仁常共同出現(xiàn)。

2.4 系統(tǒng)聚類分析 使用SPSS 22.0 軟件對(duì)30 味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用Pearson 相關(guān)性分析方法。根據(jù)系統(tǒng)聚類結(jié)果，咳嗽變異性哮喘高頻藥物分為五組∶第一組為地膚子、射干、炙麻黃、桔梗、川貝、甘草、威靈仙、紫草、茜草。第二組為魚腥草、肺形草、苦杏仁、枇杷葉、蟬衣、西青果、炙冬花、炙百部、浙貝、鮮蘆根、米仁、敗醬草。第三組為白芷、廣藿香、蘇葉。第四組為炙紫菀、前胡、紫蘇子、陳皮。第五組為炒白術(shù)、炒白芍。

2.5 Liquorice 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用Liquorice 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析軟件，對(duì)咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律進(jìn)行探究，繪制中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。根據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究結(jié)果，提煉出宋康教授治療咳嗽變異性哮喘的核心方為∶苦杏仁、枇杷葉、桔梗、蟬衣、射干、炙麻黃、甘草、前胡、蘇子、地膚子、魚腥草、炙冬花、廣藿香、白芷。

3 討論

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果，結(jié)合宋康教授的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，將討論分為數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果討論，臨證經(jīng)驗(yàn)挖掘總結(jié)，以及不足和展望，現(xiàn)分述如下。

3.1 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果 因咳嗽變異性哮喘就診的126例患者中，女性患者就診人數(shù)遠(yuǎn)高于男性，年齡集中分布于41～50 歲（27%），51～60 歲（25%），31～40 歲（22%）。根據(jù)結(jié)果推測(cè)，這種分布特點(diǎn)可能與生活節(jié)奏和壓力相關(guān)，圍絕經(jīng)期的女性占比最多，提示咳嗽變異性哮喘的發(fā)病可能和情志相關(guān)。篩選出的30 味高頻藥物，根據(jù)藥效分為10 類，大致可歸納為祛邪類和扶正類。祛邪類包括∶發(fā)散表邪藥，清熱涼血藥，清熱解毒藥，清肺化痰，祛風(fēng)化濕藥，利水滲濕藥，理氣化痰藥和止咳平喘藥；扶正類包括∶補(bǔ)氣健脾藥和補(bǔ)血養(yǎng)陰藥。其中止咳平喘藥（25%），清熱解毒藥（17%），清肺化痰藥（17%）占比最多。提示咳嗽變異性哮喘患者中咳、痰、喘癥狀最為明顯，而宋老師在治療咳嗽變異性哮喘過程中，同樣重視咳痰喘癥狀的緩解，遵循“祛邪為主，不忘扶正，各法結(jié)合，清化為主”的宗旨。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析結(jié)果，結(jié)合宋老師學(xué)術(shù)觀點(diǎn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，共總結(jié)出六對(duì)常用藥對(duì)和四組常用藥組。

表2 咳嗽變異性哮喘高頻藥物間部分關(guān)聯(lián)規(guī)則

常用藥對(duì)∶（1）射干+炙麻黃。射干配伍麻黃，取自張仲景《金匱要略》射干麻黃湯，射干消痰開結(jié)，清利咽喉，配以麻黃散寒祛風(fēng)，宣肺平喘利水，二藥相須為用，可宣降肺氣，化痰止咳平喘，治療寒痰壅盛，痰鳴氣喘，咳嗽痰多為宜。（2）紫草+茜草。紫草和茜草同歸于肝經(jīng)，善走血分，宋老師認(rèn)為，兩藥合用，共入血分，相輔相成，使涼血活血之力加強(qiáng)。即血得寒而涼，得咸即降，故能祛風(fēng)止癢。（3）魚腥草+肺形草。魚腥草配伍肺形草，辛以散結(jié)，寒能泄瀉，同歸于肺經(jīng)，均長(zhǎng)于清肺熱，解熱毒，消腫排膿，共奏止咳之效，相須為用，增強(qiáng)療效。（4）桔梗+甘草。桔梗和甘草配伍，取自《傷寒論》桔梗湯，桔梗能宣通肺氣而化痰止咳，甘草能瀉火解毒以顧護(hù)正氣，標(biāo)本同治，相得益彰，使得宣肺止咳，清咽化痰，解毒排膿之療效增強(qiáng)。（5）前胡+蘇子。前胡配伍蘇子，蘇子性溫而不燥，質(zhì)潤(rùn)而降，善于肅降上逆之肺氣，消散壅滯之痰涎，是治療痰逆咳喘的要藥；前胡降氣祛痰，又有辛散之性，與蘇子相須為用，共奏降逆化痰之功，又兼宣發(fā)肺氣之效，降中帶宣，宣降合宜。（6）炒白術(shù)+炒白芍。炒白術(shù)甘溫補(bǔ)虛，健脾益氣；炒白芍酸苦微寒，滋養(yǎng)肝血，兩藥相伍，同補(bǔ)肝脾，共益氣血，實(shí)土以御木乘，并使?fàn)I血生化有源，可于土中瀉木，平肝止咳。

常用藥組∶（1）炙冬花、炙紫菀、炙百部?！侗静萁?jīng)疏》∶“《千金》《外臺(tái)》，凡治咳逆久咳，并用紫菀、款冬者十方有九?！敝俗陷?，炙百部，炙冬花，功效相似，均專入肺經(jīng)，為止咳化痰之要藥，治咳喘，無論外感內(nèi)傷，寒熱虛實(shí)，病程長(zhǎng)短，皆可應(yīng)用。紫菀偏于祛痰，冬花尤善止咳，百部長(zhǎng)于潤(rùn)肺。三者可以各自相須為用，也可三藥同用。宋老師在臨床上常常根據(jù)患者病情變化，及時(shí)調(diào)整藥物配伍，以達(dá)最佳療效。（2）苦杏仁、枇杷葉、蟬衣?！端貑枴づK氣法時(shí)論》云∶“肺苦氣上逆，急食苦以泄之。”苦杏仁配伍枇杷葉，苦降肺氣，清肺化痰，止咳平喘；又配伍甘寒之蟬衣，清肺疏風(fēng)，息風(fēng)止痙?？嘈尤?、枇杷葉主降，蟬衣主宣，一宣一降，以降為主，宣降合宜。（3）鮮蘆根、敗醬草、米仁。鮮蘆根，甘寒輕浮，善清肺熱，祛痰排膿，為治肺癰之要藥，配伍敗醬草，清熱解毒、消癰排膿之功顯著；又佐以甘淡微寒之米仁，上可清肺熱以排膿，下能利腸胃以滲濕，還可健脾益胃，以防苦寒太過而傷脾胃。（4）廣藿香、蘇葉、白芷。廣藿香芳香辛溫，外可散風(fēng)寒，內(nèi)可化濕滯，辟穢和中，配伍蘇葉、白芷辛溫發(fā)散之品，以助藿香疏散風(fēng)寒之用；蘇葉兼能醒脾寬中，行氣止嘔；白芷又可燥濕化濁，宣利肺氣。三藥合用，共同發(fā)揮疏風(fēng)散寒，化濕和中，行氣利肺的效果。

由聚類分析和Liquorice 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出宋老師治療咳嗽變異性哮喘的核心方為∶苦杏仁、枇杷葉、桔梗、蟬衣、射干、炙麻黃、甘草、前胡、蘇子、地膚子、魚腥草、炙冬花、廣藿香、白芷。方中苦杏仁、枇杷葉苦降肺氣，清肺化痰，止咳平喘；前胡、蘇子清化熱痰，止咳平喘；炙冬花潤(rùn)肺下氣，止咳平喘；配以蟬衣疏風(fēng)清肺，息風(fēng)止痙，兼利咽喉；射干、麻黃消痰開結(jié)，清利咽喉；桔梗、甘草宣肺止咳，清咽化痰；佐以地膚子、魚腥草清熱解毒、祛風(fēng)止癢；藿香、白芷燥濕化濁，行氣利肺。方中苦杏仁、枇杷葉、前胡、蘇子長(zhǎng)于降氣化痰，而桔梗、蟬衣主開宣肺氣，各藥配伍，宜宣宜降，降中有宣，以降為主，宣肅肺氣，調(diào)暢氣機(jī)。

3.2 臨證經(jīng)驗(yàn)挖掘總結(jié) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，結(jié)合宋老師臨證經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行挖掘總結(jié)，分述如下∶（1）以藥測(cè)證，探究病因。根據(jù)高頻藥物分析，可見祛邪類藥物遠(yuǎn)多于扶正類藥物，其中化痰止咳藥、清熱解毒藥、清肺化痰藥占比最多，說明宋老師在治療咳嗽變異性哮喘過程中，以祛邪為主，祛邪和扶正相結(jié)合。以藥測(cè)證，探求病因，咳嗽變異性哮喘的病理因素可歸納為“風(fēng)、痰、火、虛”，主要和宿風(fēng)、伏痰、肝火、本虛相關(guān)，宋老師針對(duì)不同的病理表現(xiàn)靈活應(yīng)用藥物進(jìn)行祛風(fēng)化痰，平肝降火，補(bǔ)益肝脾等來利肺止咳。（2）治以復(fù)法，清化為主。宋老師治療咳嗽變異性哮喘，遣方用藥，擅用復(fù)法，包括宣降肺氣、祛風(fēng)脫敏、清肺解毒、潤(rùn)肺止咳、化痰平喘、宣肺利水、平肝降火、補(bǔ)益肝脾等治療方法，其中又以化痰平喘、清熱解毒占比最多。宋老師認(rèn)為，基于咳嗽變異性哮喘的病證特征，清肺化痰，祛風(fēng)平喘十分重要。主要以苦杏仁、枇杷葉、前胡、蘇子清肺化痰，以降肺逆，又擅用桔梗、蟬衣，宣利肺氣，宣降得宜，使肺內(nèi)氣機(jī)條暢。結(jié)合“肺合皮毛”理論，使用皮膚科常用藥物地膚子、魚腥草等，疏風(fēng)止癢，清熱解毒。（3）重視肝脾，五臟辨咳?！拔迮K六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”，宋老師辨咳，不離于肺，又不止于肺。結(jié)合咳嗽變異性哮喘的臨床特征和現(xiàn)代研究，可見肺咳、肝咳、脾咳與該病關(guān)聯(lián)最為密切。宋老師在治療咳嗽變異性哮喘過程中，重視疏肝理氣，如桔梗、白芍、柴胡、枳殼、青皮、淮小麥之品；又注重運(yùn)脾祛痰，擅用陳皮、姜半夏、浙貝、米仁之品，以絕痰源；還擅用補(bǔ)益肝脾治法，使用炒白術(shù)、炒白芍、炙甘草之品，健脾益氣，補(bǔ)血養(yǎng)陰。（4）擅用藥對(duì)，精于配伍。本次研究共挖掘出宋老師治療咳嗽變異性哮喘的六對(duì)藥對(duì)，四組藥組。藥對(duì)為配伍基石，方組是遣方主力，藥對(duì)方組，是中醫(yī)方劑組合的基本單位。宋老師臨證，精于配伍，擅用藥對(duì)藥組，重視辨證，靈活組合。

3.3 不足與展望 本次研究采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，共納入研究126 例，收集到325 份病案，存在數(shù)據(jù)量較為局限的不足，可能存在著一定的偏倚。另外，在研究中，可以進(jìn)一步增加文獻(xiàn)檢索，整理醫(yī)籍文獻(xiàn)中的咳喘治療方劑進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)據(jù)挖掘，能使內(nèi)容更加翔實(shí)，更加具有科學(xué)性和應(yīng)用性。