蘄蛇酶注射液治療腦梗死的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

喬瑞英

（福建省福能集團(tuán)總醫(yī)院，福建 福州 350025）

腦梗死（cerebral infarction，CI）又稱為缺血性腦卒中，是指由于各種原因引起腦部血液供應(yīng)障礙，嚴(yán)重?fù)p傷了腦組織，處于壞死、缺氧缺血狀態(tài)，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)組織損傷的臨床常見心腦血管疾病[1-2]。國內(nèi)外研究表明[3-4]，腦卒中已成為60歲以上人群的3大死因之一，我國每年有160萬人因腦卒中而死亡，具有高致死率和致殘率的特點(diǎn)，約有50%的中風(fēng)患者梗死后導(dǎo)致血液供應(yīng)障礙，引起了大腦的記憶損害、認(rèn)知和行為功能障礙,嚴(yán)重影響了患者和其家屬的生活質(zhì)量[5]。對(duì)于此，探究腦梗塞臨床有效治療及康復(fù)方法成為了臨床研究的重點(diǎn)課題。

目前，腦梗死臨床上的西藥常規(guī)療法主要從溶栓、抗凝、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血壓、血糖和血脂、神經(jīng)保護(hù)、康復(fù)訓(xùn)練及心理治療、改善腦循環(huán)等方面著手[6]。而大量研究顯示[7-8]，具有活血化瘀功能的中藥注射劑對(duì)于治療腦梗死能夠產(chǎn)生良好的效果，且蘄蛇酶為尖吻蝮蛇毒中分離純化的凝血樣酶，在體內(nèi)主要發(fā)揮去纖維蛋白、抗凝的作用，靜脈注射蘄蛇酶能夠增強(qiáng)纖溶活性和溶栓能力，并具有腦保護(hù)作用，對(duì)于抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡額抑制血栓形成具有重要作用，因而蘄蛇

酶注射液已廣泛應(yīng)用于腦梗死患者的治療之中。因而本研究利用Meta分析方法，選擇總有效率、NIHSS評(píng)分、Barthrl指數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)國內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，以明確蘄蛇酶注射液治療腦梗死的臨床有效性，科學(xué)指導(dǎo)臨床治療，促使患者早日康復(fù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)抽取截止2019年7月底國內(nèi)外關(guān)于蘄蛇酶注射液治療腦梗死有關(guān)臨床研究；②研究對(duì)象：滿足最新版《腦血管疾病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]、醫(yī)學(xué)組織頒布的《缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]診，對(duì)年齡未有限制；③語種：中文或者英文；④干預(yù)措施：對(duì)照組接受西藥治療，試驗(yàn)組在這一基礎(chǔ)上再使用蘄蛇酶注射液；⑤結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、不良反應(yīng)為臨床主要觀察指標(biāo)；卒中量表（NIHSS）評(píng)分、Barthel指數(shù)為次要觀察指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷不明、數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表者；②學(xué)位論文、職稱論文、個(gè)案總結(jié)、研究進(jìn)展類論文等；③治療方法錯(cuò)誤；④沒有進(jìn)行分組對(duì)比實(shí)驗(yàn)、臨床設(shè)計(jì)不科學(xué)；⑤診斷參照標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)，同時(shí)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不全面等研究；⑥嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索CNKI、CBM、WANFANG、VIP、PubMed、EMbase等常見的數(shù)據(jù)庫；檢索時(shí)間從該數(shù)據(jù)庫建立之日到2019年7月底，英文庫則根據(jù)主題詞進(jìn)行檢索，例如，

“aconiase injection”“aconiase”“cerebral infarction”“Randomized Controlled Trial”，中文檢索詞為“蘄蛇酶”“蘄蛇酶注射液”“腦梗死”“腦梗塞”“腦栓塞”“腦栓塞”“腦血栓”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)者依照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)在閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后進(jìn)行交叉討論核對(duì)，如有爭(zhēng)議則通過與第三名評(píng)論員討論評(píng)定，重點(diǎn)統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象、分組方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、兩組不同干預(yù)方法、治療效果、不良反應(yīng)等信息。基于Cochrane Handbook 5.1[11]對(duì)所收集的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)從如下幾方面著手：隨機(jī)序列的出現(xiàn)、受試者盲選方法、收集收據(jù)的完整性、報(bào)告總結(jié)誤差等，以此來為依據(jù)判斷分析所收集文獻(xiàn)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取Review Manager 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。以I2對(duì)所選取文獻(xiàn)的特異性進(jìn)行檢驗(yàn)，以O(shè)R表示二分類變量有關(guān)資料，以MD表示連續(xù)型變量資料，以CI表示各種效應(yīng)，當(dāng)P＞0.1，I2≤50%時(shí)，反映了相關(guān)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低，通過固定效應(yīng)模型；反之，則需要接受隨機(jī)效應(yīng)模型驗(yàn)證。采取漏斗圖(funnel plot)對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程及結(jié)果

初步檢索得690篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得219篇。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，閱讀題目和摘要后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、會(huì)議論文個(gè)案報(bào)道后獲得190

篇文獻(xiàn)；閱讀全文后剔除回顧性研究3篇、非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)132篇、干預(yù)措施不符45篇。最終共納入10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，樣本總量為992例，其中試驗(yàn)組512例，對(duì)照組480例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法：翁碧海[12]、劉振倫[15]、陳中杰[16]、馬建芳[17]、李月紅[18]、張書寧[19]、毛祖湘[20]、楊芳[21]使用的隨機(jī)方法為僅描述為隨機(jī)，故評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)未知”。云孝慧[14]使用隨機(jī)數(shù)字表法，采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，故評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”；王君富[13]使用的隨機(jī)方法為奇偶順序，隨機(jī)方法不當(dāng)，故評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

②分配隱藏：所選取的試驗(yàn)對(duì)象都是一種隱藏分配方式，屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”類。

③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法：全部試驗(yàn)活動(dòng)都采取盲選方法，結(jié)果在一定程度上有所影響，所以屬于 “高風(fēng)險(xiǎn)”。

④對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法：各種試驗(yàn)活動(dòng)都是隱藏分配方式，所以屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”。

⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：各種研究項(xiàng)目中并未出現(xiàn)失訪人員，所以屬于“低風(fēng)險(xiǎn)”。

⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果：各種研究結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均出現(xiàn)在報(bào)告中，不存在選擇性報(bào)告，但是因難以獲取各種研究原始計(jì)劃，對(duì)是否存在選擇性研究難以準(zhǔn)確判斷，所以屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”。

⑦其它偏倚：重點(diǎn)評(píng)價(jià)基線資料的準(zhǔn)確性。各種試驗(yàn)資料是否具有可比性無從考證，所以屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”。具體見圖2，圖3。

表1 納入研究的基本信息

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.3.1 總有效率Meta分析

納入的10項(xiàng)研究，8篇[12-15,18-21]文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行了總有效率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=9.64；I2=27%＜50%，表明上述研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的總有效率[OR=3.88；95%C（I 2.52～5.97），P＜0.00001]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)腦梗死治療的有效率優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率的 Meta 分析森林圖

2.3.2 NIHSS評(píng)分Meta分析

納入的10項(xiàng)研究，共有3篇[12,16,17]報(bào)道了NIHSS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=236.06；I2=99%＞50%，表明上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的NIHSS評(píng)分[OR=4.03；95%CI（3.04～5.02），P＜0.00001]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)腦梗死治療在NIHSS評(píng)分改善方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖5 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后 NIHSS 評(píng)分的 Meta 分析森林圖

2.3.3 Barthel指數(shù)Meta分析

納入的10項(xiàng)研究，共有2篇[16,17]報(bào)道了Barthel指數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=35.06；I2=97%＞50%，表明上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的Barthel指數(shù)[OR=20.52；95%CI（13,37～27.68），P＜0.00001]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)腦梗死治療在 Barthel 指數(shù)改善方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后 Barthel 指數(shù)的 Meta 分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 Meta 分析

納入的10 項(xiàng)研究，共有4篇[12,17,18,21]報(bào)道了不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=2.21；I2=0%

＜50%，表明上述研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)[OR=1.42；95%CI（0.76～2.67），P=0.27]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說明蘄蛇酶注射液無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。見圖7。

圖7 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況的 Meta 分析森林圖

2.4 偏倚性分析

以納入文獻(xiàn)中評(píng)價(jià)總有效率作漏斗圖進(jìn)行分析，所選文獻(xiàn)在圖中分布對(duì)稱性較差，說明可能存在小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚，也有可能是納入研究樣本量不夠所致。見圖8。

圖8 納入文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討 論

腦梗死屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，病因?yàn)榕K腑功能失調(diào)，正氣虛弱，導(dǎo)致痰瘀阻滯,進(jìn)而致使風(fēng)火相煽，氣血逆亂,上沖犯腦發(fā)為中風(fēng)[22]。蘄蛇酶是指從尖吻蝮蛇包括五步蛇、蘄蛇的蛇毒中提純的一種凝血酶樣酶，約含20%～30%的糖蛋白，為抗血栓藥物之一，而蘄蛇酶注射液的主要成分為蘄蛇酶、三羥甲基氨基甲烷以及氯化鈉注射液制[23]。相關(guān)研究顯示[24-25]，蘄蛇酶注射液對(duì)于腦梗死患者具有溶栓、抗血小板聚集、降低血漿中纖維蛋白原濃度，進(jìn)而使凝血酶時(shí)間增加，從而改善血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)腦部血管微循環(huán)的良性調(diào)節(jié)。裴正斌等研究表明蘄蛇酶注射液的應(yīng)用可以避免腦缺血再灌注損傷的加劇，有利于改善腦神經(jīng)功能和促進(jìn)患者康復(fù)治療的進(jìn)程[26]。因此，蘄蛇酶對(duì)于腦梗死具有一定的治療效果，且報(bào)告的不良反應(yīng)僅為輕度的胃腸道不良反應(yīng)。

本研究總共納入了十個(gè)研究，對(duì)比患者一般資料差異較?。≒＞0.05）。其中，八篇重點(diǎn)研究了臨床總有效率，Meta分析結(jié)果反應(yīng)，選擇腦梗死患者，分別接受不同的治療方案，注射蘄蛇酶注射液的試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。治療安全性方面，只有四篇文章進(jìn)行了研究，所統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)較輕，這反映了蘄蛇酶注射液臨床用藥安全。

本研究的局限性：①本研究哪入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，樣本量較小，使得本研究結(jié)果的可信度在一定程度上降低；②納入研究絕大部分僅提及隨機(jī)字樣，并未描述具體隨機(jī)方法，致使隨機(jī)序列生成條目中大多數(shù)研究屬于偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定的判斷標(biāo)準(zhǔn)；③納入的研究中并未提及盲法的具體實(shí)施過程，在一定程度上影響了研究結(jié)果的客觀性；④所抽取的文獻(xiàn)大多數(shù)沒有對(duì)復(fù)發(fā)率進(jìn)行隨訪調(diào)查，難以預(yù)測(cè)蘄蛇酶注射液遠(yuǎn)期治療效果，臨床療效可信度較低；⑤研究未能進(jìn)行發(fā)表偏倚定量分析，且無法排除小樣本研究效應(yīng)對(duì)結(jié)果的負(fù)面影響。

綜上所述，蘄蛇酶注射液聯(lián)合常規(guī)治療治療腦梗死在臨床上的效果優(yōu)于單純常規(guī)治療，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于納入研究樣本量較少、質(zhì)量偏低等局限性，其結(jié)論的可靠性受到了一定程度的影響，需謹(jǐn)慎引用。且今后在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告上均應(yīng)規(guī)范科學(xué)操作，并設(shè)計(jì)高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步加以驗(yàn)證蘄蛇酶注射液治療腦梗死的療效和安全性。