藥物誘發(fā)單光子發(fā)射型計算機斷層成像腦血流灌注顯像在藥物難治性癲癇定位診斷中的臨床應(yīng)用

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病之一，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癲癇發(fā)作為特征，是一種慢性反復(fù)發(fā)作性的短暫腦功能失調(diào)綜合征。對于癲癇的治療，臨床上以癲癇發(fā)作類型選擇藥物治療為主，而有20%～30%的病人在藥物治療后發(fā)展為藥物難治性癲癇[1-2]。對這部分病人，可以采用外科手段治療，外科治療的難點在于術(shù)前癲癇灶的定位，而這是直接決定手術(shù)效果的關(guān)鍵一步。隨著影像學(xué)技術(shù)，特別是功能影像學(xué)的發(fā)展，單光子發(fā)射型計算機斷層成像(singlephoton emission computed tomography， SPECT)在難治性癲癇灶的定位診斷中起著越來越重要的作用[3]。在本研究中，對藥物難治性癲癇病人行藥物誘發(fā)SPECT腦血流灌注顯像(regional cerebral blood flow， rCBF)，目的在于探討藥物誘發(fā)局部rCBF在癲癇灶定位診斷中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2007年1月—2017年1月在本院神經(jīng)內(nèi)科臨床確診的藥物難治性癲癇病人77例，其

中男44例，女33例，年齡1～50(19.2±16.5)歲。癲癇發(fā)作病史2個月至22年(8.9±7.3)年。發(fā)作次數(shù)至少每個月1～2次，多到每個月數(shù)十次，所有病人均長期服用抗癲癇藥物，臨床診斷為藥物難治性癲癇。所有病人均常規(guī)接受常規(guī)腦電圖(electroencephalogram，EEG)、視頻腦電圖(video EEG， VEEG)、CT或核磁成像(MRI)檢查及藥物誘發(fā)SPECT局部腦血流灌注顯像。經(jīng)臨床診斷為藥物難治性癲癇后均進行外科手術(shù)治療，術(shù)中行皮層腦電圖(electrocorticogram，ECoG)監(jiān)測。

1.2 檢查方法

1.2.1 藥物誘發(fā)rCBF顯像 所有病人在檢查前7 d停止服用抗癲癇藥物，并在行藥物誘發(fā)顯像的前1 d行睡眠剝奪。癲癇的誘發(fā)：藥物誘發(fā)實驗前先建立靜脈通道，在神經(jīng)外科醫(yī)師監(jiān)測下靜脈推注貝美格(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)，用量為0.4～2.5 mg/kg，推藥過程中注意觀察病人癥狀，發(fā)作后立即停止推藥，并行癲癇持續(xù)狀態(tài)的緊急處理，并在病人出現(xiàn)臨床發(fā)作30 s內(nèi)快速注入99mTc-ECD(雙半胱乙酯，北京森科公司)740～1 110 MBq(20～30 mCi)，若病人藥物誘導(dǎo)結(jié)束后仍有躁動等表現(xiàn)可在神經(jīng)外科醫(yī)師指導(dǎo)下使用適量鎮(zhèn)靜劑，注射完畢后病人在安靜環(huán)境平臥休息30 min后進行顯像。顯像儀器為美國GE公司Infinia雙探頭SPECT，圖像處理采用GE Xeleris Function Imaging Work Station工作站，配低能高分辨通用型準(zhǔn)直器，采用腦顯像專用頭架。顯像時將檢查室光線調(diào)暗，并保持安靜。采集條件：行360度腦斷層顯像，共采集每幀6度/30 s，設(shè)置能峰140 keV，窗寬±10%，矩陣128×128，Zoom 1.5。圖像采集后采用GE Xeleris Function Imaging Work Station工作站重建腦橫斷面(以O(shè)M線為軸線)、冠狀及矢狀面斷層圖像，每個斷層厚度為6 mm。圖像判讀：由兩名有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師和1名神經(jīng)外科醫(yī)師共同閱片，以兩個以上橫斷面發(fā)現(xiàn)單個或多個局限性放射性稀疏、缺損或過度濃聚區(qū)域，并在冠狀面或者矢狀面的相應(yīng)層面上出現(xiàn)一致的表現(xiàn)為陽性病灶。

所有病人均進行間歇期顯像，在行間歇期顯像前30 min，所有病人口服過氯酸鉀400 mg以封閉脈絡(luò)叢、鼻黏膜等組織，并封閉視聽15 min，在安靜狀態(tài)下靜脈注入相同劑量顯像劑，藥物注射后30 min進行SPECT顯像。圖像采集、處理及判讀同發(fā)作期顯像。

1.2.2 其他檢查 ①EEG：行常規(guī)腦電圖檢查前3 d停止使用抗癲癇藥物，儀器采用光電4418K型腦電圖儀，電極放置采用國際標(biāo)準(zhǔn)(10～20導(dǎo)聯(lián))，設(shè)置雙耳極作為參考電極，分別行單極、雙極、三角及蝶骨電極的EEG記錄，每例病人平均記錄描記20～30 min。②VEEG：采用Grass-Telefactor公司的32導(dǎo)聯(lián)視頻腦電圖系統(tǒng)，電極放置參照國際標(biāo)準(zhǔn)，攝像機監(jiān)測病人全程情況，重點觀察發(fā)作時的行為表現(xiàn)，所有病人要求捕獲2次以上臨床發(fā)作，監(jiān)測結(jié)果由專業(yè)醫(yī)師回放后進行分析。③ECoG：術(shù)中使用美國ADTECH公司的4～64導(dǎo)皮層電極和8導(dǎo)深部電極，分別探測大腦表面、底面、杏仁核、海馬區(qū)等。④CT或MRI：CT采用Philips公司螺旋CT進行掃描。MRI采用Siemens公司3.0T MRI進行掃描。

2 結(jié) 果

2.1 EEG、VEEG、CT或MRI、ECoG檢查結(jié)果 EEG檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)異常77例(100.0%)，其中局灶棘波者29例(37.7%)。行VEEG檢查的病人均常規(guī)進行24～48 h的視頻監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)64例(83.1%)病人至少觀察到1次臨床發(fā)作，另有13例病人沒有觀察到典型的臨床發(fā)作表現(xiàn)。77例(100.0%)病人均檢測到異常，其中局灶棘波者64例(83.1%)。詳見圖1。本組病人中有29例進行了頭部CT檢查，發(fā)現(xiàn)異常者14例(48.3%)，另有48例行頭部MRI檢查，發(fā)現(xiàn)異常者26例(54.2%)。本組77例最終均接受了外科手術(shù)治療，術(shù)中行ECoG監(jiān)測，共有54例發(fā)現(xiàn)異常，其中病灶位于一個腦葉有49例，廣泛性異常者5例。

圖1 VEEG圖像

2.2 藥物誘導(dǎo)SPECT顯像 本組77例病人均行間歇期顯像，共檢出陽性61例(79.2%)，主要表現(xiàn)為不同層面的同一部位出現(xiàn)的放射性減低區(qū)或缺損區(qū)。出現(xiàn)異常的部位包括顳葉49例、額葉21例、枕葉16例和頂葉11例，顳葉并合并其他部位異常者23例，另有4例出現(xiàn)大腦半球彌漫性放射性攝取減低及3例合并小腦半球放射性攝取減低。藥物誘導(dǎo)SPECT腦血流灌注顯像共檢出陽性70例(90.9%)，主要表現(xiàn)為間歇期放射性減低或者缺損區(qū)出現(xiàn)放射性增高或濃聚。詳見圖2。

圖2 藥物誘發(fā)SPECT及間歇期SPECT顯像

2.3 SPECT顯像與其他檢查結(jié)果比較 本研究中77例病人分別采用了6種檢查方法，檢測異常率高低依次為藥物誘導(dǎo)SPECT(90.9%)>VEEG(83.1%)>間歇期SPECT(79.2%)>MRI(54.2%)>CT(48.3%)>EEG(37.7%)。從SPECT腦血流灌注顯像來看，藥物誘導(dǎo)的SPECT陽性檢出率高于間歇期SPECT顯像(χ2=4.329，P=0.016)。EEG、CT或MRI的陽性檢出率分別為37.7%、48.3%和54.2%，低于藥物誘發(fā)SPECT的陽性檢出率(P<0.05)。而VEEG的陽性檢出率雖低于藥物誘發(fā)SPECT顯像，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.126，P=0.074)。與ECoG相比，藥物誘發(fā)SPECT顯像對癲癇病灶定側(cè)吻合的有70例(90.9%)，與ECoG定位吻合的有55例(71.4%)。

3 討 論

大腦血流供應(yīng)對大腦組織營養(yǎng)、能量供給和代謝均具有重要作用，因此，大腦血流分布測定是研究大腦功能的方法之一。在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，利用SPECT進行腦血流灌注顯像進行對大腦特定功能活躍進行研究是目前神經(jīng)核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點之一[4-5]。癲癇具有反復(fù)發(fā)作、致殘率高等臨床特點，一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的疑難雜癥。在所有接受抗癲癇藥物治療的病人中，有15%～20%病人最終發(fā)展為藥物難治性癲癇，對這部分病人來講，外科手術(shù)干預(yù)是最直接有效的手段，而對癲癇病灶的準(zhǔn)確定位是目前的難題。腦電圖、視頻腦電圖、CT、MRI等均可用于癲癇病灶的定位診斷，而在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有學(xué)者認(rèn)為發(fā)作期SPECT腦血流灌注顯像才是無創(chuàng)性致癇灶定位的“金標(biāo)準(zhǔn)”[6]。在本研究中，77例病人使用不同方法檢測的檢出率高低依次為藥物誘導(dǎo)SPECT(90.9%)>VEEG(83.1%)>間歇期SPECT(79.2%)>MRI(54.2%)>CT(48.3%)>EEG(37.7%)，顯示發(fā)作期SPECT在癲癇灶定位中的重要性。

無論神經(jīng)外科還是神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)電生理檢查都是最常用、簡單、經(jīng)濟的方法，包括EEG、VEEG、ECoG等。EEG是臨床最方便快捷的方法，但其對癲癇發(fā)作樣波的檢出率較低，在本研究中僅為37.7%，只能作為初步篩查手方法。而VEEG對捕捉臨床癲癇發(fā)作更有意義，其定位準(zhǔn)確度等與發(fā)作期SPECT相當(dāng)。本研究所有進行VEEG監(jiān)測的77例病人中，VEEG陽性檢出率為83.1%，雖低于發(fā)作期SPECT顯像的90.9%，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。癲癇病灶最終確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”是手術(shù)病理診斷結(jié)果。本研究中77例病人最終都接受了手術(shù)治療，術(shù)中皮層腦電圖進行監(jiān)測顯示有71.4%的病人與發(fā)作期SPECT診斷結(jié)果完全吻合，另有7例發(fā)生定位漂移，表明ECoG可能會受手術(shù)時間及手術(shù)范圍等的影響，實際監(jiān)測的結(jié)果與發(fā)作期SPECT顯像存在一定程度上的偏差。并且從目前的發(fā)展來看，有創(chuàng)性的皮層腦電圖、深部電極等的運用正在逐步減少。

檢測癲癇病灶的影像學(xué)手段包括CT、MRI等。兩者均具有很高的空間分辨率，可以直接顯示外傷、顱內(nèi)腫瘤、腦血管病變等癲癇繼發(fā)病因，但是對并無明顯器質(zhì)性改變的原發(fā)性癲癇而言，約有一半以上的MRI檢測結(jié)果為陰性。在本研究中，進行頭顱MRI檢查的48例病人中，有26例發(fā)現(xiàn)異常，陽性率為54.2%。而隨著功能磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，其在對大腦皮層功能區(qū)定位方面具有明顯優(yōu)勢，在檢出和定位常規(guī)檢測方法不能發(fā)現(xiàn)的癲癇病灶方面具有重要的作用[7]。得益于CT和MRI的空間分辨率，與功能影像學(xué)相結(jié)合，找出引起癲癇發(fā)作的致癇灶將更好地指導(dǎo)外科手術(shù)治療。因此，功能影像學(xué)必將在癲癇定位診斷中發(fā)揮越來越重要的作用。

正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography， PET)是功能影像學(xué)領(lǐng)域的一大進展，腦代謝顯像被認(rèn)為是目前癲癇外科術(shù)前定位最佳的檢測方法[8-9]。一般情況下，間歇期癲癇病灶的能量代謝和血流灌注都低于正常，而發(fā)作期由于癲癇灶處于異常放電狀態(tài)，大量神經(jīng)元發(fā)生快速反復(fù)的去極化，腦組織的氧化代謝快速增加，導(dǎo)致局部腦組織血流灌注增高和腦組織功能亢進。因此，PET顯像能發(fā)現(xiàn)85%～92%的癲癇病灶，并表現(xiàn)為局部病灶的低代謝改變[10-11]。但是由于PET顯像價格較高，難以完全普及，且有文獻(xiàn)報道PET顯像顯示的低代謝區(qū)范圍要大于癲癇病灶的實際范圍。SPECT顯像同屬功能顯像，常使用99Tcm-ECD(半胱乙酯)作為顯像劑，其為電中性、脂溶性的小分子物質(zhì)，易透過血腦屏障，與腦血流量分布呈正相關(guān)。因此，間歇期腦血流減低，SPECT顯像呈放射性減低區(qū)或者缺損區(qū)，與PET顯像具有較高的一致性。而在發(fā)作期，上述放射性減低區(qū)或缺損區(qū)出現(xiàn)放射性填充，兩者結(jié)合起來能更好地展現(xiàn)癲癇發(fā)作的病理生理變化。本研究中，所有病人均成功行藥物美解眠誘發(fā)試驗，發(fā)作期SPECT顯像的陽性率高達(dá)90.9%，有75%表現(xiàn)為單葉局限性放射性增高，表明藥物誘發(fā)實驗成功，并能很好地把握藥物注射時間，避免了平常獲取發(fā)作期SPECT顯像的時間不確定性。此外，與ECoG相比，藥物誘發(fā)SPECT顯像的定側(cè)率為90.9%，定位率為71.4%，具有較高的臨床應(yīng)用價值。相比之外，間歇期SPECT顯像的陽性率低于發(fā)作期顯像(P<0.05)，盡管如此，間歇期顯像在為發(fā)作期顯像提供基線對照方面的作用不可替代。

臨床上有多種方法可為癲癇病灶提供定位信息，包括EEG、VEEG、ECoG、CT、MRI、PET、SPECT等。但是，綜合癲癇病灶檢出陽性率、定側(cè)定位準(zhǔn)確率、經(jīng)濟便捷、無創(chuàng)性等方面來說，藥物誘發(fā)SPECT顯像最具優(yōu)勢，其在藥物難治性癲癇病人外科手術(shù)前癲癇病灶的精確定位方面起著重要作用。