毛迎春,羅俊華
1.廣東技術(shù)師范大學(xué)門診部,廣東廣州 510665;2.解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科,湖北武漢 430070
肝腎綜合征(HRS)是失代償期肝硬化、重型肝炎等終末期肝病患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,病理特征表現(xiàn)為內(nèi)源性血管活性異常、腎血管舒張和收縮平衡失調(diào)、腎血流灌注減少等。HRS病死率極高,特別是高齡患者,HRS一旦發(fā)生,存活期一般不超過兩周[1],而HRS尚無有效的治療方法。本課題組前期研究表明,采用前列地爾聯(lián)合特利加壓素,能明顯改善高齡HRS患者的生存情況[2]。本研究擬通過測(cè)定血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6K-PGF1α)的水平,探討前列地爾聯(lián)合特利加壓素治療高齡HRS的可能機(jī)制。
1.1一般資料 選擇2016年12月至2018年10月解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院干部病房一科收治的64例終末期肝病患者為研究對(duì)象,其中確診為HRS的病例共28例,均為老年男性,年齡72~97歲,平均(83.4±10.8)歲。HRS診斷符合2005年第56屆美國(guó)肝病年會(huì)(AASLD)上提出的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。按治療方法將上述28例患者分為HRS非治療組(n=12)和HRS治療組(n=16),另從36例終末期肝病患者中選擇16例男性非HRS患者作為對(duì)照組。所有患者對(duì)本研究均知情同意,且本研究通過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。3組年齡、腹水程度、Child-Pugh分級(jí)、病因、平均動(dòng)脈壓、腹腔穿刺次數(shù)等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。
表1 3組臨床資料比較
1.2方法 HRS非治療組與對(duì)照組患者均給予內(nèi)科常規(guī)綜合治療(包括維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡,保肝,補(bǔ)充清蛋白,利尿,抗感染,營(yíng)養(yǎng)支持等)。HRS治療組在綜合治療基礎(chǔ)上,加用前列地爾注射液(凱時(shí),北京泰德制藥有限公司,規(guī)格:每支5 μg。批號(hào):H10980023)10 μg/d靜脈滴注,同時(shí)給予特利加壓素注射液(可利新,德國(guó)輝凌制藥有限公司,規(guī)格:每支1 mg。批號(hào):H20091056)1 mg溶于0.9%氯化鈉注射液45 mL中,4 mL/h持續(xù)微量泵入,根據(jù)患者病情使用,1~2次/天。療程均為7~14 d。
1.3觀察指標(biāo) 觀察HRS患者臨床癥狀,收集患者24 h尿量,檢測(cè)肝、腎功能的變化。采集所有患者治療前后空腹靜脈血,分離出血清,于-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?,用于檢測(cè)TXB2和6K-PGF1α。TXB2和6K-PGF1α采用放射免疫法檢測(cè),試劑盒購自武漢博士德生物工程公司,按試劑盒說明操作。肝、腎功能指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)。
2.1兩組HRS患者臨床癥狀的改善情況 與HRS非治療組比較,治療組患者惡心、嘔吐、腹脹、納差、乏力、腹水等癥狀改善率較高(P<0.05)。所有患者肝功能復(fù)查均無明顯惡化。見表2。
2.2兩組HRS患者治療前后尿量及血清總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)水平的比較 治療前兩組患者尿量及TBIL、Cr、BUN水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后HRS治療組較HRS非治療組尿量明顯增加(P<0.05),TBIL、Cr、BUN水平明顯降低(P<0.05)。見表3。
表2 HRS非治療組和HRS治療組患者治療后臨床癥狀改善情況比較[%(n/n)]
2.33組患者治療前后血清TXB2、6K-PGF1α及TXB2/6K-PGF1α的比較 HRS非治療組患者與HRS治療組患者治療前TXB2、6K-PGF1α水平及TXB2/6K-PGF1α差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,HRS治療組TXB2水平明顯降低,6K-PGF1α水平升高,TXB2/6K-PGF1α顯著下降,且與HRS非治療組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前,HRS非治療組和HRS治療組患者TXB2水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.05),3組6K-PGF1α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而HRS非治療組和HRS治療組TXB2/6K-PGF1α均高于對(duì)照組患者(P<0.05)。見表4。
表3 兩組患者治療前后尿量及TBIL、Cr、BUN水平的比較
表4 3組患者治療前后血清TXB2、6K-PGF1α水平及TXB2/6K-PGF1α的比較
注:-表示該項(xiàng)無數(shù)據(jù);與HRS非治療組比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05。
HRS是以動(dòng)脈循環(huán)、內(nèi)源性血管活性系統(tǒng)及腎功能顯著異常為主要特征的臨床綜合征,HRS一旦出現(xiàn),病情進(jìn)展迅速,預(yù)后極差。迄今為止,HRS形成的具體機(jī)制尚不明確,普遍認(rèn)為肝衰竭和內(nèi)臟血管擴(kuò)張引起有效血容量降低,是HRS發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié),而HRS的發(fā)生與進(jìn)展更取決于腎血管的狀態(tài)。腎血管收縮和舒張平衡失調(diào),尤其是腎血管收縮能力增強(qiáng)導(dǎo)致腎灌注不足可能是HRS發(fā)生、發(fā)展的主要原因[4]。研究表明,針對(duì)以上環(huán)節(jié)進(jìn)行積極治療,可在一定程度上緩解HRS并顯著提高生存率[5]。
特利加壓素是合成的抗利尿激素類似物,其半衰期長(zhǎng),作用持久。它在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶作用,緩慢釋放出具活性的賴氨酸加壓素,能使動(dòng)脈血壓升高,減輕腎血管收縮,增加腎小球的濾過率,2005年國(guó)際腹水俱樂部將特利加壓素與清蛋白聯(lián)合應(yīng)用推薦為Ⅰ型HRS的一線治療用藥[6]。FABRIZI等[7]薈萃分析結(jié)果顯示,在特利加壓素與清蛋白聯(lián)合治療Ⅰ型HRS患者中,52%的患者腎功能恢復(fù)正常。前列地爾是一種具有靶向治療作用的前列腺素E1脂微球制劑,其主要成分是前列腺素E1。有研究表明,前列腺素可直接作用于痙攣的腎小球動(dòng)脈,降低腎血管阻力,增加腎血流量,與此同時(shí),抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)活性,使腎小球?yàn)V過率提高;能抑制血栓素A2(TXA2)合成,改善微循環(huán);能促進(jìn)肝功能的恢復(fù)及清蛋白的合成,提高血漿膠體滲透濃度,增加有效循環(huán)血容量[8]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn),前列地爾對(duì)HRS有一定的治療作用[9]。
由于前列地爾與特利加壓素能通過不同機(jī)制改善HRS患者腎功能,近年來,本課題組在臨床上將二者聯(lián)合用于治療高齡HRS患者。本研究結(jié)果表明,采用前列地爾聯(lián)合特利加壓素,患者臨床癥狀如腹脹、納差及乏力等得到明顯改善,而且尿量明顯增加,TBIL、Cr、BUN水平較前顯著下降(P<0.05),明顯優(yōu)于常規(guī)保肝、護(hù)腎、利尿等治療。說明前列地爾與特利加壓素聯(lián)合應(yīng)用是治療高齡HRS的一種有效方法。
TXA2及前列腺素I2(PGI2)是體內(nèi)重要的生物活性物質(zhì),TXA2主要是由血小板微粒體合成、釋放,具有強(qiáng)烈收縮血管作用[10],而PGI2則是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放,是主要的腎血管舒張因子。生理情況下,TXA2及PGI2的產(chǎn)生與釋放處于動(dòng)態(tài)平衡,從而維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。而在HRS患者中,TXA2產(chǎn)生明顯增多,且不能合成足夠的PGI2與TXA2進(jìn)行作用,TXA2-PGI2平衡失調(diào),腎血管強(qiáng)烈收縮,腎血流量急劇減少,從而導(dǎo)致腎功能的惡化[11]。由于TXA2與PGI2較不穩(wěn)定,因此,研究中多測(cè)定其代謝產(chǎn)物TXB2和6K-PGF1α的水平,從而間接反映TXA2及PGI2的水平[12]。本研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組患者比較,HRS患者TXB2水平明顯升高(P<0.05)。同時(shí),與HRS非治療組患者相比,治療后,HRS治療組患者TXB2水平下降,6K-PGF1α水平升高,TXB2/6K-PGF1α水平降低(P<0.05)。說明前列地爾與特利加壓素聯(lián)合應(yīng)用能減少HRS患者縮血管物質(zhì)TXA2的產(chǎn)生,增加舒血管物質(zhì)PGI2的合成,恢復(fù)TXA2和PGI2平衡,從而使患者腎血管舒張,腎臟血流動(dòng)力學(xué)改善,病情得到逆轉(zhuǎn)。
但由于本研究納入病例少,觀察時(shí)間短,對(duì)前列地爾及特利加壓素最佳治療劑量、療程、遠(yuǎn)期療效,以及藥物干預(yù)TXA2、PGI2合成的具體機(jī)制等,還有待進(jìn)一步研究。