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    益母黃丹口服液的制備工藝研究

    2020-07-15 10:49:46孫弟芬潘舒蕾葉臍濂
    中國獸藥雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:益母益母草黃精

    孔 潔,孫弟芬,潘舒蕾,文 敏,葉臍濂,張 鵬,舒 剛

    (四川農(nóng)業(yè)大學(xué),成都 611130)

    益母黃丹口服液由益母草、黃精、丹參三味中藥制成。益母草為君藥,其中的益母草堿可以促進(jìn)子宮和卵巢的發(fā)育,興奮下丘腦垂體性腺軸,促進(jìn)性腺激素的分泌,進(jìn)而影響蛋雞的生產(chǎn)性能,其主要化學(xué)成分有生物堿類、二萜類、黃酮等[1-3]。孫曉蛟等[4]研究發(fā)現(xiàn),在基礎(chǔ)日糧中添加益母草后產(chǎn)蛋率和蛋品質(zhì)均顯著提高。黃精為臣藥,能調(diào)節(jié)氣血,增強(qiáng)鵪鶉的抵抗力,增加了飼料的利用率。黃精多糖是黃精重要的活性成分,具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾、潤肺、益腎的功效。劉家國等[5]研究表明,調(diào)整氣血為主要藥理作用的中藥組方能夠改善血液運(yùn)氧能力,從而提高蛋雞的生產(chǎn)性能。丹參作為佐藥,輔佐益母草和丹參一起使鵪鶉的生殖機(jī)能保持較高的興奮性,丹參主治月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉經(jīng)痛、胸腹刺痛、心煩不眠、肝脾腫大、心絞痛等[6],藥理作用十分廣泛。

    中藥口服液是當(dāng)前中藥生產(chǎn)中新興的,由中藥湯劑為基礎(chǔ)發(fā)展而來的熱門劑型,具有起效快,作用明顯,方便攜帶,便于保存等優(yōu)點(diǎn)[7]。相較于西藥以及抗生素,本試驗(yàn)選擇中藥制備提高老年鵪鶉產(chǎn)蛋性能的口服液的優(yōu)勢在于:安全、副作用少,對胃腸道、肝腎的刺激性小。西藥注重藥到病除、對癥用藥,并且大多采取注射等直接將藥物送達(dá)患處,容易導(dǎo)致很多的副作用;而中藥則更注重整體的恢復(fù),本試驗(yàn)中的益母黃丹口服液采用口服的方式,通過改善老年鵪鶉子宮和卵巢的機(jī)能,興奮下丘腦垂體性腺軸,促進(jìn)性腺激素的分泌,進(jìn)而影響蛋雞的生產(chǎn)性能。本試驗(yàn)擬篩選出生產(chǎn)益母黃丹口服液的最佳制備工藝,為臨床生產(chǎn)提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 口服液的制備及工藝優(yōu)化 益母黃丹口服液以益母草、黃精、丹參三味藥為3∶2∶1組成的配方,對組方進(jìn)行料液比、煎煮時(shí)間、醇沉濃度、煎煮次數(shù)的單因素,正交實(shí)驗(yàn)的工藝優(yōu)化,得出口服液的最優(yōu)制備方法。

    1.2 試驗(yàn)材料

    1.2.1 試驗(yàn)試劑 益母草、黃精、丹參(均購于四川成都溫江惠民大藥房,經(jīng)鑒定均符合《中國藥典》2015 年版一部的要求);丹參藥材對照品(購自成都瑞芬思生物科技有限公司,DZYC-D-008);黃精藥材對照品(購自成都瑞芬思生物科技有限公司,DZYC-H-005);丹酚酸B(購自成都瑞芬思生物科技有限公司,D-012-190312);益母草堿(購自成都瑞芬思生物科技有限公司,Y-065-181216)。

    1.2.2 試驗(yàn)儀器與設(shè)備 UV1100型紫外可見分光光度計(jì)(上海天美科學(xué)儀器有限公司)、XC-110A型超聲波清洗器(濟(jì)寧鑫欣超聲電子設(shè)備有限公司)、PWC184電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)、恒溫水浴鍋(余姚市亞星儀器儀表有限公司)、紫外分析儀(鄭州豫華儀器制造有限公司)、硅膠G薄層板、BP211S型電子分析天平(北京Sartorius天平有限公司)。

    1.3 方法

    1.3.1 口服液的制備工藝 將益母草15 g,黃精10 g,丹參5 g三味中藥放入1000 mL燒杯中,加14倍蒸餾水浸泡0.5 h后,進(jìn)行煎煮。取液靜置,用8層紗布濾過,合并濾液并濃縮,將濃縮后的藥液放涼后,加入乙醇進(jìn)行醇沉。將通過醇沉后的藥液攪拌均勻后靜置于5 ℃冰箱24 h,隨后置于離心機(jī)離心3000 r/ min×10 min,取出上層濾液,棄去殘?jiān)?。加一定量蒸餾水置于濾液中,使藥液中原生藥含量達(dá)到1 g/mL。向藥液中加入適量防腐劑,攪拌均勻,用0.2% NaOH調(diào)PH值使藥液PH值在5-7之間。將所制藥液進(jìn)行分裝,滅菌即可[8]。

    1.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 標(biāo)準(zhǔn)曲線:精密稱取鹽酸益母草堿0.6 mg,溶于25 mL流動相中,搖勻。制得0.024 mg/mL對照品溶液。分別取對照品溶液0.5 mL、1.0 mL、1.5 mL、2.0 mL、5.0 mL溶于5 mL動相中,分別搖勻,其濃度分別為0.0024 mg/mL、0.0048 mg/mL、0.0072 mg/mL、0.0096 mg/mL、0.024 mg/mL、0.0024 mg/mL的對照品溶液。在277 nm的波長處測定吸光度, 以吸光度 (A)為縱坐標(biāo),濃度 (C)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線[9-11]。

    1.3.3 單因素試驗(yàn) 以蒸餾水為提取溶劑,分別料液比、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、醇沉分?jǐn)?shù)做單因素實(shí)驗(yàn)考察。進(jìn)行單因素水平篩選時(shí),控制其余三個(gè)因素不變,其中進(jìn)行煎煮時(shí)間水平篩選時(shí),乙醇濃度為60%,煎煮3次,料液比1∶14;進(jìn)行醇沉體積分?jǐn)?shù)水平篩選時(shí)[12],煎煮時(shí)間為1.5 h,煎煮3次,料液比1∶14;進(jìn)行煎煮次數(shù)水平篩選時(shí),乙醇濃度為50%,煎煮時(shí)間為1.5 h,料液比1∶14;進(jìn)行料液比水平篩選時(shí),煎煮時(shí)間1.5 h,乙醇濃度為60%,煎煮3次。其余條件均按照制備工藝制成相應(yīng)的口服液,并按照上述1.3.2含量測定方法測定各自鹽酸益母草堿含量。

    1.3.4 正交試驗(yàn) 更好地優(yōu)化制備工藝,以益母草中益母草堿為指標(biāo),選取單因素試驗(yàn)三個(gè)因素進(jìn)行正交試驗(yàn)考察,根據(jù)表1進(jìn)行正交試驗(yàn),并按照上述1.3.2含量測定方法測定各自鹽酸益母草堿含量。

    表1 影響含量的因素試驗(yàn)Tab 1 Factors Affecting Content Test

    1.3.5 口服液定性檢測 益母草堿的定性試驗(yàn):吸取口服液10 mL,揮干,殘?jiān)訜o水乙醇1 mL使溶解,離心,取上清液作為供試品溶液。另取鹽酸水蘇堿對照品,加無水乙醇制成1 mg/mL的溶液,作為對照品溶液。照薄層色譜法(通則0502)試驗(yàn),吸取上述兩種溶液各5~10 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以丙酮-無水乙醇-鹽酸(10∶6∶1)為展開劑,展開,取出,晾干,在105 ℃加熱15 min,放冷,噴以稀碘化鉍鉀試液-三氯化鐵試液(10 ∶1)混合溶液至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中,在與對照品色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的斑點(diǎn)。

    吸取口服液3 mL,加70%乙醇20 mL,加熱回流1 h,抽濾,濾液蒸干,殘?jiān)铀?0 mL使溶解,加正丁醇振搖提取2次,每次20 mL,合并正丁醇液,蒸干,殘?jiān)蛹状? mL使溶解,作為供試品溶液。另取黃精對照藥材1 g,同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(附錄ⅥB)試驗(yàn),吸取上述兩種溶液各10 μL,分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上,以石油醚(60~90℃)乙酸乙酯一甲酸(5∶2∶0.1)為展開劑,展開,取出,晾干,噴以5%香草醛硫酸溶液,在105 ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中,在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上,顯相同顏色的斑點(diǎn)。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 按1.3.2方法,以鹽酸益母草堿濃度為橫坐標(biāo),吸光度為縱坐標(biāo),繪制吸光度-益母草堿質(zhì)量濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線,得到方程:y = 3.3x + 2.4821,R2=0.9992,表明鹽酸益母草堿質(zhì)量濃度在0.002~0.025 mg/mL范圍內(nèi)與吸光度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。

    圖1 鹽酸益母草堿標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig 1 Standard curve of Leonurus hydrochloride

    2.2 優(yōu)化工藝結(jié)果

    2.2.1 單因素水平篩選 在考察煎煮時(shí)間單因素試驗(yàn)中,以煎煮次數(shù)3次,醇沉分?jǐn)?shù)60%,料液比1∶14,煎煮時(shí)間水平為0.5、1.0、1.5、2.0 h,其余條件均按照制備工藝進(jìn)行。制成的口服液按照1.3.2方法檢測,結(jié)果如圖2所示:

    圖2 煎煮時(shí)間水平含量曲線Fig 2 Horizontal content curve of decocting time

    在考察煎煮次數(shù)單因素試驗(yàn)中,以煎煮時(shí)間1.5 h,醇沉分?jǐn)?shù)60%,料液比1∶14,煎煮次數(shù)水平為1次、2次、3次、4次,其余條件均按照制備工藝進(jìn)行。制成的口服液按照1.3.2方法檢測,結(jié)果如圖3所示:

    在考察醇沉分?jǐn)?shù)單因素試驗(yàn)中,以煎煮時(shí)間1.5 h,煎煮次數(shù)3次,料液比1∶14,醇沉分?jǐn)?shù)水平為40%、50%、60%、70%,其余條件均按照制備工藝進(jìn)行。制成的口服液按照1.3.2方法檢測,結(jié)果如圖4所示:

    圖4 乙醇分?jǐn)?shù)水平含量曲線Fig 4 Ethanol fraction level content curve

    在考察料液比單因素試驗(yàn)中,以煎煮時(shí)間1.5 h,煎煮次數(shù)3次,醇沉分?jǐn)?shù)60%,料液比水平為1∶8、1∶10、1∶12、1∶14、1∶16,其余條件均按照制備工藝進(jìn)行。制成的口服液按照1.3.2方法檢測,結(jié)果如圖5所示:

    圖5 料液比水平含量曲線Fig 5 Material liquid ratio horizontal content curve

    經(jīng)單因素試驗(yàn)篩選,得出最佳煎煮時(shí)間為1.5 h、最佳煎煮次數(shù)為2次、最佳醇沉分?jǐn)?shù)為60%、最佳料液比為1∶14。為了更好地優(yōu)化制備工藝,需對此四種因素進(jìn)行正交試驗(yàn)考察,但由于料液比對試驗(yàn)結(jié)果的影響較小,于是選用煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)和醇沉分?jǐn)?shù)三個(gè)因素進(jìn)行正交試驗(yàn)考察。

    2.2.2 正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)選 按照表1 中的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行試驗(yàn),以鹽酸益母草堿含量為指標(biāo),結(jié)果見表3。

    從上表的數(shù)據(jù)分析可知:根據(jù)極差分析,對益母黃丹口服液中鹽酸益母草堿含量影響的因素的順序?yàn)椋篊>B>A,即煎煮次數(shù)、醇沉分?jǐn)?shù)、煎煮時(shí)間。通過正交表確定最佳的制備方案為:煎煮1.5 h,煎煮3次,醇沉分?jǐn)?shù)50%。

    表2 正交試驗(yàn)鹽酸益母草堿含量結(jié)果Tab 2 content results of Leonurus hydrochloride in orthogonal test

    表3 益母黃丹口服液正交試驗(yàn)表Tab 3 Orthogonal test of Yimu Huangdan oral liquid

    2.2.3 驗(yàn)證試驗(yàn) 為了確定正交試驗(yàn)確定的條件是否為最佳工藝,按照2.2.2確定的最佳制備方案A2B3C1進(jìn)行3組重復(fù)試驗(yàn),結(jié)果如表5所示,鹽酸益母草堿的含量分別為1.28、1.31、1.21 mg,平均值為1.26 mg,RSD為4.05%,表明該提取條件穩(wěn)定可行,具有重現(xiàn)性和穩(wěn)定性,確定最佳的制備方案為:煎煮1.5h,煎煮3次,醇沉分?jǐn)?shù)50%。

    表4 正交工藝驗(yàn)證Tab 4 Orthogonal process validation

    2.3 定性測定結(jié)果

    2.3.1 益母草定性檢測結(jié)果 如圖6所示,供試品與對照藥材在相同位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)。益母黃丹口服液中含有益母草成分。

    1:供試品;2:對照品1: Test article; 2: control article圖6 益母草定性鑒別圖Fig 6 Qualitative identification of Leonurus japonicus

    2.3.2 黃精定性測定結(jié)果 如圖所示,供試品與對照藥材在相同位置上顯相同顏色的斑點(diǎn)。益母黃丹口服液中含有黃精成分。

    1:供試品;2:對照藥材1: Test article; 2: reference medicine圖7 黃精定性鑒別圖Fig 7 Qualitative identification of Polygonatum

    3 討論與結(jié)論

    3.1 試驗(yàn)考察因素的確定 益母黃丹口服液制備工藝受多種因素影響,在進(jìn)行口服液制備工藝試驗(yàn)前,參考張學(xué)謙等[13]益母草的提取工藝研究以及劉清華等[14]多花黃精中總黃酮提取工藝優(yōu)化及可視化分析中,確定了本試驗(yàn)的考察因素即:煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、醇沉分?jǐn)?shù)、料液比。通過單因素水平篩選試驗(yàn),得出煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間、醇沉濃度、料液比變量曲線。但以圖4所示可知,料液比對口服液制備工藝影響甚微,其中以1∶14適宜。分析其原因,可能是料液比梯度變化較小,對藥物有效成分溶出影響不大。因此,在下一步進(jìn)行正交試驗(yàn)時(shí),則只選取煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、醇沉濃度作為考察因素。

    3.2 煎煮次數(shù)對口服液的影響 在煎煮過程中,隨著煎煮次數(shù)的增多,更多的有效成分從藥材中提取出來,但同時(shí)也會引起非有效成分的溶出和濃縮時(shí)間的加長。在確立最佳煎煮次數(shù)的單因素試驗(yàn)中,煎煮2次相較于煎煮1次,鹽酸益母草堿中含量提升了近1倍。而后,隨著煎煮次數(shù)的增多,鹽酸益母草堿的含量稍有降低。在錢愛軍[15]的研究中表明,一般情況下煎煮次數(shù)為2次,煎煮次數(shù)過多不僅提取的有效成分不高而且也增加工藝成本。此外,煎煮次數(shù)過多會導(dǎo)致濃縮時(shí)間增長,引起有效成分揮發(fā)。

    3.3 煎煮時(shí)間對口服液的影響 在確立最佳煎煮時(shí)間單因素試驗(yàn)中,由圖1顯示可知,0.5~1.5 h時(shí)間段中隨著煎煮時(shí)間的增多,鹽酸益母草堿含量不斷增加,但在煎煮2 h后,含量明顯減少。煎煮過程是中藥材中有效成分不斷溶出的過程,但當(dāng)藥材本身與藥液中有效濃度平衡時(shí),這種擴(kuò)散運(yùn)動就會形成動態(tài)平衡[16]。過短的煎煮時(shí)間可能導(dǎo)致有效成分溶出不充分,但可通過多次煎煮補(bǔ)充。過長的煎煮時(shí)間可能導(dǎo)致有效成分的揮發(fā)和非有效成分的溶出。非有效成分的溶出,可能引起在醇沉或離心時(shí)夾雜著有效成分的沉淀。

    3.4 醇沉對口服液的影響 醇沉法是最常見的藥物提取方法,但也會導(dǎo)致大量有效成分損失的情況。在楊建春等[17]的研究中表明,益母草口服液在低溫下醇沉?xí)钩善焚|(zhì)量有較大幅度的提高,放置過程不會析出沉淀。除了醇沉方法以外,劉健等[18]指出,出現(xiàn)了如:超臨界流體提取法、酶解提取法、超聲波提取法等提取新工藝。新工藝提高了藥物的提取率,也保證了中藥口服液的穩(wěn)定性和藥物效果,但是有工藝復(fù)雜、成本高等問題,在獸藥中的應(yīng)用范圍亟待擴(kuò)大。

    益母黃丹口服液雖以鹽酸益母草堿為主要成分,但也包含許多多糖成分,容易因醇沉分?jǐn)?shù)不合適導(dǎo)致將藥物中的多糖隨雜質(zhì)流失。陳健岳等[19]在研究中表明,在醇沉過程中,一般濃縮藥液含醇量在50%~ 60%可以除去淀粉,其它多糖一般在此濃度也開始沉淀。其研究結(jié)果與本試驗(yàn)一致。在確定醇沉分?jǐn)?shù)單因素試驗(yàn)中,結(jié)果表明50%~60%含量最多,超過60%后有效成分含量明顯減少。試驗(yàn)最終確定的50%醇沉分?jǐn)?shù)既可以保障口服液中的大多數(shù)黃精多糖的含量,也提高了口服液的穩(wěn)定性和澄清度。

    3.5 最佳制備工藝的確立 經(jīng)單因素試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,最佳煎煮時(shí)間為1.5 h、最佳煎煮次數(shù)為2次、最佳醇沉分?jǐn)?shù)為60%,此結(jié)果與正交試驗(yàn)結(jié)果不同。于是,根據(jù)兩種方案,再進(jìn)行一次對比試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果表明,但單因素試驗(yàn)結(jié)果條件所制備的口服液中鹽酸益母草含量平均為1.24 mg較正交試驗(yàn)結(jié)果條件制成的口服液中的1.31 mg少。因此,確立最佳制備方案為煎煮時(shí)間1.5 h、煎煮次數(shù)3次,醇沉分?jǐn)?shù)50%。

    3.6 結(jié)論 益母黃丹口服液由益母草、黃精、丹參3∶2∶1研制而成,其最優(yōu)制備工藝為煎煮時(shí)間1.5 h,煎煮3次,醇沉分?jǐn)?shù)50%。制備成的口服液呈深褐色,味苦,澄清透明,色澤均勻,無明顯雜質(zhì)沉淀,紫外分光光度法能測定口服液中益母草堿含量。薄層色譜中益母草、黃精斑點(diǎn)清晰,陰性對照無干擾。

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