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    貝伐單抗聯(lián)合FOLFIRI 或CAPIRI 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效與安全性M eta 分析

    2020-07-15 08:17:24劉黔川白鍊劉飛廖健
    中國藥業(yè) 2020年13期
    關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)移性異質(zhì)性直腸癌

    劉黔川,白鍊,劉飛,廖健

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院,重慶 402160)

    近年來,結(jié)直腸癌已成為全球發(fā)病率居第3 位的惡性腫瘤,并呈上升趨勢[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)2019 年的統(tǒng)計資料顯示,2018 年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例約184.9 萬例,男性和女性發(fā)病率分別居癌癥的第3 位和第2 位,死亡近88.1 萬例[2]。隨著醫(yī)學(xué)診療水平的不斷提高,大部分能早期診斷的結(jié)直腸癌患者均能通過根治性手術(shù)獲得痊愈,但仍有部分患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時已伴隨有遠處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā),失去了手術(shù)機會。對于晚期不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者,主要采用綜合治療和個體化治療,以延長患者的生存時間,提高生活質(zhì)量。姑息性化學(xué)治療(簡稱化療)是綜合治療的重要手段[3]。目前靶向藥物(貝伐單抗、西妥昔單抗等)聯(lián)合化療成為治療晚期mCRC 的一、二線方案[4-5]。本研究中總結(jié)了近年來FOLFIRI(氟尿嘧啶+伊立替康)+Bev(貝伐單抗)和CAPIRI(卡培他濱+伊立替康)+Bev 的臨床隨機對照試驗(RCT),采用Meta 分析比較兩組治療方案的療效與安全性?,F(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 文獻納入標準與排除標準

    納入標準:經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實為結(jié)直腸癌,影像學(xué)提示至少有1 個可測量轉(zhuǎn)移病灶;年齡18 歲,美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0 ~2 分;入組前至少4 周內(nèi)未行任何放化療;血常規(guī)參數(shù)、肝腎功能基本正常。

    排除標準:合并有其他惡性腫瘤或有腦轉(zhuǎn)移;腸梗阻、未控制的高血壓;凝血功能障礙,有出血或血栓形成史,需長期服用抗凝藥物;無法獲取全文或全文中無法提取定量數(shù)據(jù),如無相關(guān)數(shù)據(jù)的會議摘要、文獻綜述等;交叉試驗。

    1.2 檢索策略

    檢索The Cochrane Library,PubMed,Embase,以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等,以“氟尿嘧啶”“伊立替康”“卡培他濱”“貝伐單抗” “ 轉(zhuǎn) 移 性 結(jié) 直 腸 癌” “fluorouracil” “irinotecan”“capecitabine”“bevacizumab”“colorectal”及各類似詞為檢索詞,檢索時間為2000 年1 月至2019 年10 月。

    1.3 質(zhì)量評價及資料提取

    2 名研究者按納入和排除標準,獨立閱讀文獻摘要及全文,評價文獻質(zhì)量,提取數(shù)據(jù),如有分歧則與第3 名研究者協(xié)商解決,提取數(shù)據(jù)的主要包括文獻基本信息、受試人群基線特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標、安全性指標。參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標準,對文獻質(zhì)量進行評價,評價內(nèi)容包括隨機分配方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)局資料的完整性、選擇性報告結(jié)果、其他偏倚。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

    采用Stata15.0 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。計數(shù)資料以RR 值及其95% CI 為效應(yīng)指標,生存資料以HR 值及其95% CI 為效應(yīng)指標。異質(zhì)性檢驗結(jié)果I2<25%表明異質(zhì)性較低,采用固定效應(yīng)模型;25% <I2<50%提示中度異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型;I2>50%提示異質(zhì)性較大,采用隨機效應(yīng)模型。由于納入文獻小于10 篇,根據(jù)Cochrane 手冊,不適用于使用漏斗圖檢查發(fā)表偏倚,故對連續(xù)型資料采用Egger′s 檢驗、二分類資料采用Harbord 檢驗進行發(fā)表偏倚檢驗。P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果

    共檢索出文獻222 篇。其中,中文90 篇,英文132 篇;中國知網(wǎng)44 篇,萬方數(shù)據(jù)庫31 篇,維普(VIP)15 篇,The Cochrane Library 23 篇,PubMed 44 篇,Embase 65 篇。剔除重復(fù)文獻119 篇;閱讀文摘,排除不合格文獻91 篇;初步獲得文獻12 篇;閱讀全文后,排除非RCT文獻7 篇,文獻原始數(shù)據(jù)不全且無法獲得、文獻質(zhì)量差2 篇。逐級篩選后納入文獻3 篇[6-8],均為英文文獻。

    2.2 納入文獻基本信息

    納入的3 項研究共有763 例患者,其中FOLFIRI +Bev 組381 例,CAPIRI +Bev 組382 例,均 為 前 瞻 性RCT,納入文獻基本特征見表1。各項研究基線基本相似,其中2 項研究為多中心試驗,1 項為單中心試驗。3項研究均為RCT,,結(jié)局資料均完整,均未選擇性報告結(jié)果和其他偏倚;文獻[6,8]為多中心研究,文獻[7]為單中心研究;僅文獻[8]為參與者盲法和結(jié)局評價盲法。

    2.3 療效指標分析

    安全緩解率(CR):3 項研究均報道了CR。各研究間無明顯異質(zhì)性(I2=0.0%,P =0.576),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組的CR 無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[RR =0.90,95% CI(0.49,1.64),P =0.732]。詳見圖1。

    表1 納入文獻基本特征

    圖1 FOLFIRI +Bev 與CAPIRI +Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的CR 比較Meta 分析森林圖

    圖2 FOLFIRI +Bev 與CAPIRI +Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的ORR 比較Meta 分析森林圖

    圖3 FOLFIRI +Bev 與CAPIRI +Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的DCR 比較Meta 分析森林圖

    客觀有效率(ORR):3 項研究均報道了ORR。異質(zhì)性分析提示,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0% ,P =0.549),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組的ORR 差 異 無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義[RR =1.10,95% CI(0.94,1.29),P =0.227]。詳見圖2。

    疾病控制率(DCR):3 項研究均報道了DCR。異質(zhì)性分析提示,各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%,P =0.561),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,與CAPIRI +Bev 組 相比,F(xiàn)OLFIRI +Bev 組DCR 高[RR =1.10,95% CI(1.01,1.21),P =0.028]。詳見圖3。

    2.4 生存指標分析

    無進展生存時間(PFS):2 項研究[6-7]報道了PFS的HR 值及置信區(qū)間,另1 項研究[8]報道了詳細生存數(shù)據(jù)及生存曲線,通過計算獲得其HR 值及置信區(qū)間,將3 項研究的HR 值進行合并,共763 例患者。異質(zhì)性分析無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0% ,P =0.467),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組的PFS 差異無統(tǒng)計學(xué) 意義[ HR =0.99,95% CI(0.91,1.08), P =0.853]。詳見圖4。

    總生存時間(OS):2 項研究[6-7]報道了OS 的HR值及置信區(qū)間,另1 項研究[8]報道了詳細生存數(shù)據(jù)及生存曲線,通過計算獲得其HR 值及置信區(qū)間,將3 項研究的HR 值進行合并,共763 例患者。異質(zhì)性分析無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0.0%,P =0.753),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組的OS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義[ HR =1.05,95% CI(0.93,1.19),P =0.397]。詳見圖5。

    2.5 安全性評價

    3 項研究均報道了治療相關(guān)不良反應(yīng)(3/4 級)。異質(zhì)性分析提示,僅發(fā)熱型中性粒細胞減少存在較低異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果詳見表3。

    2.5 發(fā)表偏倚分析

    Harbord 檢驗提示,發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.513,0.431),詳見圖6 A 和圖6 B。Egger′s 檢驗提示,發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.960,0.234),詳見圖6 C 和圖6 D。

    3 討論

    圖4 FOLFIRI +Bev 與CAPIRI +Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的PFS 比較Meta 分析森林圖

    圖5 FOLFIRI +Bev 與CAPIRI +Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的OS 比較Meta 分析森林圖

    圖6 納入文獻的偏倚風(fēng)險圖

    表3 FOLFIRI +Bev 與CAPIRI +Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不良反應(yīng)的Meta 分析

    不可切除的mCRC 患者如不接受任何全身治療,其中位生存時間為8 個月左右[3],經(jīng)過全身治療可接近30 個月[9-10]。已有大量研究證據(jù)證實,全身治療可延長患者的生存時間,改善生活質(zhì)量,這對于mCRC 患者極為重要。分子靶向藥物聯(lián)合化療治療mCRC 近年來在臨床廣泛應(yīng)用,并有多項研究報道,與單用Bev 或化療相比,聯(lián)合用藥在延長患者的PFS 和OS 方面優(yōu)勢更明顯[11-12],但對于聯(lián)合用藥的方案選擇及安全性評價尚有爭議[10,13]。本研究中采用Meta 分析法對FOLFIRI +Bev 和CAPIRI +Bev 2 種治療方案的療效與安全性進行比較,對納入的3 項臨床隨機試驗進行分析,結(jié)果顯示,F(xiàn)OLFIRI +Bev 可增加mCRC 患者DCR,而兩組的CR,ORR,PFS,OS 比較均無明顯差異。XU 等[14]的研究顯示,兩組主要療效指標無明顯差異,與本研究結(jié)果一致。

    DING 等[15]通 過Meta 分 析 比 較 了FOLFIRI 和CAPIRI 2 種化療方案對mCRC 的療效和安全性,共納入7 項相關(guān)研究,Meta 分析結(jié)果顯示,2 組方案臨床療效相似,兩組間ORR,OS,PFS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。XU等[16]通過Meta 分析比較了Bev 聯(lián)合不同化療方案后的療效與安全性,共納入8 項研究,結(jié)果顯示FOLFIRI +Bev 方案治療mCRC 可獲得更好的ORR 及OS,但研究并未包含CAPIRI +Bev 方案。

    合并分析各項研究的3 /4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率發(fā)現(xiàn),F(xiàn)OLFIRI +Bev 方案發(fā)熱型中性粒細胞減少、腹瀉的發(fā)生率較CAPIRI +Bev 方案低,中性粒細胞減少的發(fā)生率較CAPIRI +Bev 方案高,而肥胖、惡心、手足綜合征等不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與國內(nèi)外相關(guān)Meta 分析結(jié)果相似[15-17],但也有回顧性研究發(fā)現(xiàn),CAPIRI +Bev 方案在手足綜合征的發(fā)生率較FOLFIRI +Bev 高[18]。

    綜上所述,CAPIRI +Bev 方案與FOLFIRI +Bev 方案在改善不可切除mCRC 患者OS 及PFS 等方面無明顯差異,但可提高其DCR,降低腹瀉、發(fā)熱型中性粒細胞減少的并發(fā)癥。較已發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述,本研究中比較了CAPIRI +Bev 方案與FOLFIRI +Bev 方案,彌補既往關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療研究的空隙,且納入研究均為英文RCT,優(yōu)于回顧性研究。但本研究存在一定局限性,如嚴格控制文獻質(zhì)量后,納入文獻較少,總樣本量較少;各研究間的藥物劑量及療程存在差異,且研究對象的選擇也不完全一致;未按區(qū)域藥物劑量、療程進行亞組分析。故需更高質(zhì)量、更嚴謹、更大樣本的RCT 支持驗證。

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