重組人B 型腦利鈉肽對(duì)急性心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后對(duì)比劑腎病的預(yù)防作用

張昊，李廣平，陳康寅

（天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟科，天津心臟病學(xué)研究所，天津300211）

隨著影像學(xué)及心血管介入治療的發(fā)展，對(duì)比劑腎?。–IN）發(fā)生率隨之升高，是院內(nèi)急性腎功能衰竭的第三大病因。CIN 的總發(fā)病率約為3%[1]。在行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的急性心肌梗死患者中的發(fā)病率更高[2-3]。靜脈水化治療可降低CIN的發(fā)生率，已經(jīng)成為公認(rèn)的防治CIN 的常規(guī)手段[4]。但對(duì)于需要行急診PCI 的急性心肌梗死患者術(shù)前水化治療多數(shù)不充分，因此急診PCI 后CIN 預(yù)防的藥物治療成為了研究的熱點(diǎn)。新活素（凍干重組人腦利鈉肽，成都諾迪康生物制藥有限公司）具有舒張血管、降低心臟前后負(fù)荷、抑制心室重構(gòu)、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、增加腎小球?yàn)V過率（GFR）等心腎保護(hù)作用[5]，但凍干重組人腦利鈉肽預(yù)防接受急診PCI 的急性心肌梗死患者CIN的作用臨床證據(jù)尚不足。本研究擬探討凍干重組人腦利鈉肽對(duì)急診PCI 術(shù)后的CIN 起到預(yù)防和腎保護(hù)作用。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 從2017 年4 月-2018 年7 月入選88 例天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院C 病區(qū)接診的急性心肌梗死并行急診冠脈造影及PCI 的患者，排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）合并嚴(yán)重心力衰竭或心源性休。（2）存在嚴(yán)重急慢性感染、嚴(yán)重腎功能不全[估算的GFR（eGFR）＜30 mL/（min·1.73m2）]。（3）嚴(yán)重凝血功能障礙、活動(dòng)性出血、急性腦血管病。（4）惡性腫瘤患者妊娠者。（5）合并其他引起腎功能急性損害的臨床狀態(tài)者。（6）對(duì)凍干重組人腦利鈉肽及其藥物組分過敏者。

1.2 方法

1.2.1 分組 利用隨機(jī)數(shù)字表，將研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組（45 例）和對(duì)照組（43 例）。全部入選病例均接受冠心病常規(guī)治療包括：術(shù)前予以阿司匹林負(fù)荷量300 mg，替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg，普通肝素4 000 U 靜脈注射治療。術(shù)后予以阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1 次抗血小板治療；其他治療用藥包括：他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、β 受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、胃黏膜保護(hù)藥物等根據(jù)患者病情使用。急診PCI 由專業(yè)的PCI 治療團(tuán)隊(duì)按照我院胸痛中心流程實(shí)施急診PCI，術(shù)中使用等滲對(duì)比劑碘克沙醇（GE Healthcare）。急診PCI 術(shù)后試驗(yàn)組即刻開始應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽0.007 5～0.015 μg/（kg·min）（根據(jù)患者血壓情況調(diào)節(jié)劑量），持續(xù)48～72 h，兩組患者術(shù)后均接受0.9%氯化鈉生理鹽水1 mL/（kg·min）持續(xù)水化治療維持至術(shù)后12～24 h，如果患者存在心力衰竭的癥狀或體征，則根據(jù)心功能調(diào)整生理鹽水滴速，最低0.5 mL/（kg·min）。

1.2.2 試驗(yàn)指標(biāo) 入選患者均需采集患者年齡、性別、既往病史等一般情況，并采集患者心率、血壓，采集靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、血脂等指標(biāo)。常規(guī)檢查彩色多普勒心臟超聲，了解左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）等。分別于急診PCI 術(shù)前、術(shù)后48、72 h 采取靜脈血，通過酶法測(cè)定血清肌酐（SCr），并同時(shí)檢測(cè)尿酸、血清胱抑素C（Cys C），相關(guān)指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科檢測(cè)。eGFR 由血清肌酐通過MDRD 公式計(jì)算[6]。Mehran 評(píng)分是廣泛用于評(píng)估患者出現(xiàn)CIN 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)，通過8 個(gè)因素[低血壓、主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)（IABP）、充血性心力衰竭、慢性腎臟病、糖尿病、年齡＞75 歲、貧血和對(duì)比劑用量]計(jì)算得出[7]。

1.2.3 CIN 的診斷標(biāo)準(zhǔn) CIN 定義為應(yīng)用含碘對(duì)比劑后新發(fā)生的、未發(fā)現(xiàn)其他原因的腎功能障礙，或者原有的腎功能障礙加重，本研究CIN 診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為急診PCI 術(shù)后48 h 或72 h SCr 比應(yīng)用對(duì)比劑前升高≥25%或者絕對(duì)值升高≥44 mol/L[8-9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用(±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。分類變量資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)變量資料組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。通過協(xié)方差分析的方法調(diào)整術(shù)前腎功能指標(biāo)比較組間術(shù)后腎功能指標(biāo)。利用兩組全部患者進(jìn)行Logistic分析CIN 危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料的比較 兩組患者在性別、年齡、心率、心梗部位、心功能分級(jí)、腦利鈉尿肽（BNP）、血紅蛋白，以及基線腎功能、對(duì)比劑用量、Mehran 評(píng)分等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者PCI 術(shù)后腎功能指標(biāo)的比較 兩組患者PCI 術(shù)后48、72 h 均檢測(cè)腎功能，術(shù)后72 h 檢測(cè)Cys C，雖然兩組患者在術(shù)后48、72 h SCr 及72 h Cys C 差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。再通過協(xié)方差分析的方法調(diào)整術(shù)前SCr 和eGFR 水平后得到調(diào)整后的術(shù)后72 h SCr 和eGFR，并進(jìn)行組間比較顯示研究組與對(duì)照組均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Scr：P=0.016；eGFR：P=0.011）。同時(shí)在比較PCI 術(shù)后72 h與術(shù)前基線的SCr 及eGFR 差值（SCr 升高值及eGFR 降低值）在試驗(yàn)組中顯著低于對(duì)照組，見表2。

2.3 CIN 及其他終點(diǎn)事件的比較 CIN 發(fā)生率在試驗(yàn)組顯著小于對(duì)照組（P=0.045）。試驗(yàn)組中共有5例患者死亡，對(duì)照組有4 例死亡，但兩組患者中住院期間發(fā)生死亡、急性肺水腫及再發(fā)支架內(nèi)血栓形成的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表3，兩組患者中均未出現(xiàn)需行腎臟替代治療的患者。

2.4 CIN 危險(xiǎn)因素的Logistic分析 兩組患者進(jìn)行Logistic分析CIN 危險(xiǎn)因素，對(duì)患者性別、年齡、既往病史、心率、血壓、心功能分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、BNP、血紅蛋白、SCr、CysC 等）、eGFR、對(duì)比劑用量、Mehran評(píng)分等進(jìn)行單因素非條件Logistic回歸分析，篩選出8 個(gè)與CIN 有關(guān)的危險(xiǎn)因素，見表4。再將單因素分析中有意義的8 個(gè)變量進(jìn)行多因素分析，篩選出3 個(gè)有意義的變量，分別為應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽（P=0.004）、心率（P=0.008）和Mehran 評(píng)分（P＜0.001），其中應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽為保護(hù)性因素，OR=0.04，95%CI：0.00～0.36。

表1 兩組患者基線資料的比較[(±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of basic characteristics between two groups of patients[(±s，n（%），M（P25，P75）]

表1 兩組患者基線資料的比較[(±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 1 Comparison of basic characteristics between two groups of patients[(±s，n（%），M（P25，P75）]

注：心梗：心肌梗死

指標(biāo) 試驗(yàn)組（n=45） 對(duì)照組（n=43） t/Z/χ2 P男性 30（66.7） 29（67.4） 0.006 1.000年齡/歲 67±13 66±15 0.437 0.663心率/（次/min） 85±19 80±13 1.697 0.096心功能分級(jí) 0.698 0.542 Killip′sⅠ級(jí) 27（60.0） 24（55.8）Killip′sⅡ級(jí) 13（28.9） 10（23.3）Killip′sⅢ級(jí) 5（11.1） 9（20.9）B 型腦利鈉尿肽/（ng/mL） 78.20（15.60, 351.15） 62.80（7.20, 514.00） 0.372 0.710肌鈣蛋白Ⅰ峰值/（ng/L） 48.30（9.03, 50.00） 29.30（9.81, 50.00） 0.177 0.859血紅蛋白/（g/L） 136.4±15.1 143.4±21.1 1.777 0.080心梗部位 6.303 0.154廣泛前壁心梗 10（22.2） 6（14.0）前壁心梗 11（24.4） 18（41.9）高側(cè)壁心梗 2（4.4） 0（0）下壁心梗 19（42.2） 13（30.2）非ST 段抬高型心梗 3（6.7） 6（14.0）左心室射血分?jǐn)?shù)/% 50.5±8.5 51.7±7.8 0.693 0.490對(duì)比劑用量/mL 110（80, 130） 105（80, 120） 0.675 0.500 Mehran 評(píng)分 5（3, 8） 5（2, 8） 0.186 0.853

表2 PCI 術(shù)后兩組患者腎功能指標(biāo)比較[(±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of renal function indicators after PCI between two groups of patients[(±s，n（%），M（P25，P75）]

表2 PCI 術(shù)后兩組患者腎功能指標(biāo)比較[(±s，n（%），M（P25，P75）]Tab 2 Comparison of renal function indicators after PCI between two groups of patients[(±s，n（%），M（P25，P75）]

注：eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率

指標(biāo) 試驗(yàn)組（n=45） 對(duì)照組（n=43） t/Z P血清肌酐/（μmol/L）術(shù)前 82.65±21.83 80.44±21.69 0.476 0.636術(shù)后48 h 82.10（69.40, 99.30） 89.10（70.50, 98.50） 0.513 0.608術(shù)后72 h 87.98±29.05 94.84±31.25 1.067 0.289調(diào)整后72 h 86.80±2.65 96.20±2.71 6.087 0.016血清胱抑素C/(mg/L)術(shù)前 0.97±0.29 0.96±0.35 0.206 0.837術(shù)后72 h 0.84（0.76, 1.26） 1.01（0.77, 1.41） 0.651 0.515 eGFR /[mL/(min·1.73m2)]術(shù)前 87.32±23.07 90.96±27.29 0.677 0.500術(shù)后72 h 83.08±23.52 78.78±29.46 0.758 0.450調(diào)整后72 h 84.49±2.04 76.94±2.08 6.730 0.011血清肌酐升高值/(μmol/L) 5.33±18.54 17.93±24.34 2.379 0.020 eGFR 降低值/[mL/(min·1.73m2)] 4.24±15.33 12.18±12.64 2.700 0.008

表3 兩組終點(diǎn)事件的比較[n(%)]Tab 3 Comparison of end point between two groups[n(%)]

表4 對(duì)比劑腎病危險(xiǎn)因素的Logistic 分析Tab 4 Logistic regression analysis of the risk factors of contrast-induced nephropathy

3 討論

眾所周知，急性心肌梗死患者因多合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，易合并亞臨床脫水，同時(shí)患者因需盡早行冠脈造影并開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，術(shù)前多缺乏水化治療，術(shù)中可能應(yīng)用較多對(duì)比劑，故CIN 的發(fā)病率較高[10]。雖然大部分發(fā)生CIN 的患者不需行腎臟替代治療的情況，但這無疑會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用支出和延長(zhǎng)患者住院時(shí)間[11]。同時(shí)，根據(jù)HORIZONS-AMI研究亞組分析中提示，雖然發(fā)生CIN 的患者雖然短期發(fā)生支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)與未發(fā)生CIN 患者未見顯著差異，但在3 年的隨訪期中出現(xiàn)CIN 的患者發(fā)生可疑或確定的支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)是顯著高于未出現(xiàn)CIN 的患者，并且遠(yuǎn)期的心血管不良事件也遠(yuǎn)高于未出現(xiàn)CIN 的患者[12]。本研究結(jié)果證實(shí)了應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽可有效預(yù)防急性心肌梗死患者的CIN 的發(fā)生，從而可能減少患者醫(yī)療費(fèi)用，縮短住院時(shí)間，減輕患者痛苦，甚至可能改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

N-乙酰半胱氨酸、他汀類等藥物被證實(shí)存在一定預(yù)防CIN 的作用[13-15]。但水化治療仍是目前公認(rèn)的最有效預(yù)防CIN 的措施，PCI 前的水化治療可以糾正亞臨床脫水，促使腎臟血管的擴(kuò)張，通過增加尿量防止腎小管內(nèi)結(jié)晶形成，從而減少對(duì)比劑的毒性，降低CIN 的發(fā)生[4]。對(duì)于行急診PCI 的急性心肌梗死患者多數(shù)缺乏術(shù)前水化，術(shù)后也由于心功能不全影響術(shù)后水化治療的實(shí)施。因此對(duì)于其他預(yù)防急性心肌梗死患者行急診PCI 后發(fā)生CIN 的方法仍值得探索。

凍干重組人腦利鈉肽具有舒張血管、排鈉利尿、延緩心肌重構(gòu)等作用[16]。既往研究表明應(yīng)用該藥物可能具有預(yù)防CIN 的作用[17-20]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道類似[2]。急性心肌梗死患者接受急診PCI 術(shù)后CIN 總發(fā)生率約22.7%，其中接受凍干重組人腦利鈉肽的患者CIN 發(fā)病率顯著低于對(duì)照組，Logistic回歸也顯示應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽為CIN 的獨(dú)立保護(hù)性因素，提示凍干重組人腦利鈉肽具有預(yù)防CIN 的作用，印證了既往在非急性心肌梗死患者的中應(yīng)用該藥物的研究中得到的結(jié)論[19-20]。同時(shí)Wei等[21]的Meta 分析也得出了類似的結(jié)論。但既往對(duì)于接受急診PCI 的急性心肌梗死患者應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽預(yù)防CIN 的研究較少。Xing 等[18]的研究顯示對(duì)于接受急診PCI 的合并有慢性腎功能不全、心力衰竭的急性心肌梗死患者應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽可減少CIN 的發(fā)生率，本研究進(jìn)一步擴(kuò)大研究對(duì)象的范圍，進(jìn)一步證實(shí)了凍干重組人腦利鈉肽在急性心肌梗死患者中預(yù)防CIN 的作用。本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組eGFR 的降低值及SCr 的升高值均顯著低于對(duì)照組，因此提示急性心肌梗死患者急診PCI 術(shù)后凍干重組人腦利鈉肽聯(lián)合水化治療能起到較好的腎臟保護(hù)作用，這一結(jié)果也印證了既往研究結(jié)論[22]。在對(duì)CIN 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，年齡增加、心率增快、心功能分級(jí)、血紅蛋白下降、術(shù)前CysC 和術(shù)前eGFR 增高以及Mehran評(píng)分升高都是CIN 的危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論相一致，而其中心率和Mehran 評(píng)分為CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與心率增快提示心功能不全，心功能不全和Mehran 評(píng)分則被既往研究證實(shí)是明確的CIN 危險(xiǎn)因素[7]。

CIN 的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，并且目前研究對(duì)于其發(fā)生機(jī)制仍存在很多疑問，目前認(rèn)為CIN 的病理機(jī)制與對(duì)比劑引起的血管收縮從而引起的血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)而引起腎缺血和eGFR 下降有關(guān)[23]。同時(shí)許多研究也表明含碘對(duì)比劑存在細(xì)胞毒性，可引起腎小管上皮細(xì)胞的自噬或凋亡，這是其引起腎損害的另一種途徑[24]。另外，含碘對(duì)比劑可以通過增加內(nèi)皮素和腺苷從而引起腎血管收縮，進(jìn)而改變從腎髓質(zhì)到腎皮質(zhì)的血流引起GFR 的下降。對(duì)于急性心肌梗死患者，由于常合并有亞臨床脫水狀態(tài)，從而引起血漿滲透壓升高，激活RAAS 及抗利尿激素，增加腎小管對(duì)于液體的重吸收[25]，加重了對(duì)比劑對(duì)于腎臟的損傷[26]。凍干重組人腦利鈉肽是一種人工合成的內(nèi)源性激素，在體內(nèi)其作用于腦利鈉肽A型及B 型受體，激活第二信使cGMP，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，進(jìn)而抑制RAAS、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性、抑制抗利尿激素及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放，導(dǎo)致平滑肌松弛、舒張血管、排鈉利尿、延緩心肌重構(gòu)等作用[16]。本研究結(jié)果表明，對(duì)照組eGFR 在術(shù)后顯著下降，而在應(yīng)用凍干重組人腦利鈉肽后患者eGFR 未明顯下降，這可能與該藥物可通過擴(kuò)張腎入球小動(dòng)脈并收縮腎小球出球小動(dòng)脈，從而引起腎小球?yàn)V過率增加，增加對(duì)比劑的排泄，進(jìn)而起到腎功能保護(hù)的作用[27]。

既往研究顯示CIN 與不良臨床預(yù)后有關(guān)，與短期及長(zhǎng)期死亡率增加相關(guān)[28]。因此本研究旨在證實(shí)凍干重組人腦利鈉肽可預(yù)防急性心肌梗死患者行急診PCI 術(shù)后的CIN 作用，并為急性心肌梗死患者預(yù)防CIN，降低急性腎功能衰竭發(fā)生率，從而降低急性心肌梗死患者死亡率提供新的預(yù)防手段。本研究仍有一定的局限性。首先，本研究由于樣本量偏小，從而限制了研究結(jié)論的推廣；其次，本研究是單中心研究、未使用盲法；最后，本研究未進(jìn)行患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評(píng)估。因此，進(jìn)一步進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲的更大樣本量的研究能夠更好的評(píng)估凍干重組人腦利鈉肽對(duì)于預(yù)防急診PCI 術(shù)后CIN 的作用。