轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療藥物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)文獻(xiàn)研究

劉海嬌　吳玉霞　徐偉

中圖分類號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）05-0612-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.21

摘 要 目的：評估轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療藥物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的經(jīng)濟(jì)性，為醫(yī)保目錄調(diào)整、臨床用藥決策提供參考依據(jù)。方法：以“轉(zhuǎn)移性腎癌”“舒尼替尼”“索拉非尼”“培唑帕尼”“成本-效果”“成本-效用”“成本-效益”“經(jīng)濟(jì)性分析”等為中文檢索詞，以“Metastatic renal cell carcinoma”“mRCC”“Sunitinib”“Sorafenib”“Pazopanib”“Cost-effectiveness”“Cost-utility”“Cost-benefit”“Economic analysis”等為英文檢索詞，在PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中檢索2006年1月1日-2019年7月15日公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。使用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（CHEERS）量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)后定性比較舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效性和經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果：納入文獻(xiàn)10篇，7篇文獻(xiàn)的總符合率均在75.00%以上。其中，對比舒尼替尼與索拉非尼方案的4篇文獻(xiàn)研究中，3篇文獻(xiàn)研究指出舒尼替尼為絕對優(yōu)勢方案，1篇文獻(xiàn)研究指出索拉非尼更有經(jīng)濟(jì)性;對比舒尼替尼與培唑帕尼方案的6篇文獻(xiàn)研究中，4篇文獻(xiàn)研究指出培唑帕尼為絕對優(yōu)勢方案，2篇文獻(xiàn)研究指出舒尼替尼更有經(jīng)濟(jì)性。結(jié)論：大多數(shù)情況下，培唑帕尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效性和經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)于舒尼替尼和索拉非尼，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究顯示舒尼替尼更有經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 舒尼替尼;索拉非尼;培唑帕尼;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià);文獻(xiàn)研究;系統(tǒng)評價(jià)

Literature Study on Pharmacoeconomics Evaluation of First-line Therapy Drugs for Metastatic Renal Carcinoma as Sunitinib， Sorafenib and Pezopanib

LIU Haijiao，WU Yuxia，XU Wei（School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate the economics of first-line therapy drug for metastatic renal cell carcinoma （mRCC） as sunitinib， sorafenib and pazopanib， and to provide reference for the adjustment of medical insurance list and clinical medication decision. METHODS： Using “metastatic renal cell carcinoma”“mRCC” “sunitinib”“sorafenib”“pazopanib”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-benefit”“ economic analysis” as the Chinese and English retrieval words， relevant literatures published during Jan. 1st， 2006 to Jul. 15th， 2019 were retrieved from PubMed， Web of Science， the Cochrane Library， CNKI， Wanfang database， VIP. The literatures were screened according to inclusion and exclusion criteria. The quality of the included literatures was evaluated with CHEERS scale. The effectiveness and economy of sunitinib， sorafenib and pezoparib in the treatment of mRCC were compared qualitatively after the relevant data were extracted. RESULTS： A total of 10 literatures were included， and the total coincidence rates of 7 literatures over 75.00%. Among the 4 literature studies of sulatinib vs. sorafenib， 3 literature studies pointed out that sulatinib was the absolute advantage scheme， and 1 literature study pointed out that sorafenib was more economical; among the 6 literature studies of sunitinib vs. pezoparib， 4 literature studies indicated that pezoparib was the absolute advantage scheme， and 2 literature studies indicated that sunitinib was more economical. CONCLUSIONS： In most cases， the efficacy and economy of pezoparib in the treatment of mRCC is better than sunitinib and sorafenib， but real world data shows that sunitinib is more economical.

KEYWORDS? ?Sunitinib; Sorafenib; Pazopanib; Pharmacoeconomic evaluation; Literature study; Systematic evaluation

通過國家藥品談判，轉(zhuǎn)移性腎癌（Metastatic renal cell carcinoma，mRCC）一線治療藥物舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼于2017-2018年納入我國醫(yī)保目錄。一方面，將上述3種藥品納入醫(yī)保目錄，可有效減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增加患者用藥可及性;另一方面，鑒于上述3種藥品相較于一般藥品價(jià)格仍然較高的現(xiàn)實(shí)，將其納入醫(yī)保目錄后，醫(yī)?；鹬С鲆矊⑦M(jìn)一步增加。基于此，應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方法，從成本和健康產(chǎn)出兩方面綜合考量上述3種藥品的價(jià)值，為將來醫(yī)保目錄調(diào)整、臨床用藥決策提供參考依據(jù)至關(guān)重要。當(dāng)前，我國學(xué)者多集中于對比3種藥品的臨床效果，少有研究評估3種藥物一線治療mRCC的經(jīng)濟(jì)性。因此，本文采用系統(tǒng)評價(jià)方法，對國內(nèi)外使用舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼一線藥物治療mRCC的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較。

1 資料

1.1 文獻(xiàn)檢索

在PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中檢索2006年1月1日-2019年7月15日公開發(fā)表的關(guān)于舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼一線治療mRCC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)文獻(xiàn)。疾病名稱中文檢索詞：“轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌”，英文檢索詞：“mRCC”“Metastatic renal cell carcinoma”;藥品名稱中文檢索詞：“舒尼替尼”“索拉非尼”“培唑帕尼”，英文檢索詞：“Sunitinib”“Sorafenib”“Pazopanib”;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中文檢索詞：“成本-效果”“成本-效用”“成本-效益”“經(jīng)濟(jì)性分析”，英文檢索詞：“Cost-effectiveness”“Cost-utility”“Cost-benefit”“Economic analysis”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象：mRCC患者;（2）比較方案：舒尼替尼對比索拉非尼、舒尼替尼對比培唑帕尼、索拉非尼對比培唑帕尼;（3）結(jié)局指標(biāo)：成本、健康產(chǎn)出和增量成本-效果比（ICER）;（4）研究類型：成本-效果分析、成本-效用分析或成本-效益分析。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除綜述、摘要及無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)

本研究共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 147篇，經(jīng)過逐層篩選最終納入文獻(xiàn)10篇。10篇文獻(xiàn)分別來自7個(gè)國家，研究角度分別為國家衛(wèi)生保健系統(tǒng)或第三方付費(fèi)者角度，其中4篇[1-4]為舒尼替尼對比索拉非尼，6篇[5-10]為舒尼替尼對比培唑帕尼。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1，納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

按照衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（CHEERS），從標(biāo)題、摘要、引言、方法、結(jié)果、討論及其他6個(gè)部分共計(jì)24個(gè)條目對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[11]。評分標(biāo)準(zhǔn)：（1）每個(gè)條目下，完全符合（Y）記1分，部分符合（P）記0.5分，不符合（N）記0分，不適（NA）不計(jì)入評分;（2）文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果以完全符合率及總符合率計(jì)[完全符合率=nY條目/24×100%，總符合率=（nY條目×1+nP條目×0.5）/24×100%]，完全符合率和總符合率越高，文獻(xiàn)質(zhì)量越好。質(zhì)量評價(jià)結(jié)果顯示，納入的10篇文獻(xiàn)都闡明了研究問題和模型設(shè)計(jì)，指出了數(shù)據(jù)來源、研究角度、研究時(shí)限和比較方案，并根據(jù)研究結(jié)果得出了結(jié)論。10篇文獻(xiàn)完全符合率在50.00%～75.00%之間，總符合率在68.75%～87.50%之間，除了3篇文獻(xiàn)的總符合率<75.00%以外，其余7篇文獻(xiàn)的總符合率均在75.00%以上，提示納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對較高。 10篇納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)情況見圖2。

2 文獻(xiàn)分析

2.1 模型結(jié)構(gòu)與要素設(shè)置

10篇納入文獻(xiàn)均通過構(gòu)建馬爾可夫模型、采用成本-效用分析方法展開研究。模型中涉及的疾病狀態(tài)包括進(jìn)展前、進(jìn)展后及死亡，其中進(jìn)展前也稱為一線治療期，進(jìn)展后可進(jìn)一步分為二線治療期和姑息治療期。10篇文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)[5-6，8-9]將疾病分為3個(gè)狀態(tài)，6篇文獻(xiàn)[1-4，7，10]將疾病分為4個(gè)狀態(tài)。研究多根據(jù)mRCC患者生存時(shí)間或臨床試驗(yàn)中的隨訪時(shí)間、用藥周期，設(shè)定研究時(shí)限和循環(huán)周期，并結(jié)合各國有關(guān)指南對貼現(xiàn)率、意愿支付閾值進(jìn)行假設(shè)。其中，在意愿支付閾值的設(shè)定上，來自中國和智利的文獻(xiàn)中均以世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的1～3倍國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）為標(biāo)準(zhǔn)，不同的是，來自中國的文獻(xiàn)[3-4]以3倍GDP為意愿支付閾值，來自智利的文獻(xiàn)[10]以1倍GDP為意愿支付閾值。10篇納入文獻(xiàn)的要素設(shè)置情況見表2。

表2 10篇納入文獻(xiàn)的要素設(shè)置

2.2 關(guān)鍵臨床效果指標(biāo)數(shù)據(jù)來源與測算

10篇納入文獻(xiàn)多基于相同的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），應(yīng)用參數(shù)分布估計(jì)隨訪期外的無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）等關(guān)鍵臨床效果指標(biāo)，其中有8篇文獻(xiàn)[1-2，4-9]闡明了數(shù)據(jù)來源。8篇納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵臨床效果指標(biāo)數(shù)據(jù)來源情況見表3。

在對比舒尼替尼和索拉非尼的臨床效果時(shí)，由于沒有兩者的頭對頭臨床試驗(yàn)，3篇文獻(xiàn)[1-2，4]研究中的關(guān)鍵臨床效果指標(biāo)均通過兩者分別與干擾素α（IFN-α）或安慰劑間接比較獲得。其中，舒尼替尼對比IFN-α的PFS和OS數(shù)據(jù)來自于同一RCT[12-13];索拉非尼的PFS和OS數(shù)據(jù)分別來源于其與IFN-α[14]和安慰劑[15]對比的RCT。

在對比舒尼替尼和培唑帕尼的臨床效果時(shí)，有5篇文獻(xiàn)[5-9]研究采用直接比較方法進(jìn)行臨床效果數(shù)據(jù)評估，其中有4篇文獻(xiàn)[5-6，8-9]研究均基于COMPARZ試驗(yàn)（包括獨(dú)立評估PFS和研究者評估PFS）[16]中的數(shù)據(jù)，有1篇文獻(xiàn)[7]研究所用數(shù)據(jù)則來自于加拿大癌癥信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)[17]。

表3 8篇納入文獻(xiàn)的關(guān)鍵臨床效果指標(biāo)數(shù)據(jù)來源

2.3 成本分析

10篇納入文獻(xiàn)都只測算了直接成本，主要為各階段藥品費(fèi)用、常規(guī)護(hù)理費(fèi)用、3/4級不良反應(yīng)治療成本、治療和診斷的一次性花費(fèi)及姑息治療期費(fèi)用。除了Nazha S等[7]的研究中舒尼替尼和培唑帕尼治療方案下總生存年差異大，使得姑息治療期費(fèi)用差異較大外[加拿大元（CA$）22 621，2017年]，其余研究中不同比較方案的3/4不良反應(yīng)治療成本、常規(guī)護(hù)理費(fèi)用及姑息治療期費(fèi)用的差異均較小，總成本的差異主要來源于舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼的藥品費(fèi)用。成本分析結(jié)果顯示，除序貫療法中舒尼替尼組成本高于索拉非尼組外，其余研究均顯示索拉非尼組總成本高于舒尼替尼組、舒尼替尼組總成本高于培唑帕尼組。

2.4 健康產(chǎn)出

在所納入的文獻(xiàn)中，健康產(chǎn)出多用無進(jìn)展生命年（PFLY）、總生命年（LY）及QALY衡量。與索拉非尼相比，舒尼替尼治療可延長患者生存期、提高生存質(zhì)量，其中PFLY值增幅較大（+0.46～+0.55年），LY值增幅較小? ?（+0.09～+0.35年），QALY值增幅介于+0.12～+0.31年之間。在舒尼替尼對比培唑帕尼的研究中，4篇文獻(xiàn)[5-6，8-9]基于COMPARZ試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者臨床獲益差異較小，與培唑帕尼相比，舒尼替尼治療后患者PFLY值更長（+0.013～+0.017年），但LY值（-0.013～-0.017年）、QALY值（-0.06～-0.09年）更小。另外2篇文獻(xiàn)[7，10]則指出舒尼替尼組的QALY值（+0.54～+0.03年）高于培唑帕尼組。

2.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

10篇納入文獻(xiàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果見表4。

表4 10篇納入文獻(xiàn)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果

在舒尼替尼對比索拉非尼的4篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)[1-3]的評價(jià)結(jié)果顯示，舒尼替尼有絕對優(yōu)勢;1篇文獻(xiàn)[4]的結(jié)果顯示，索拉非尼更有經(jīng)濟(jì)性。

在舒尼替尼對比培唑帕尼的6篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)[5-6，8-9]基于同一臨床試驗(yàn)且采用馬爾可夫模型的研究指出培唑帕尼有絕對優(yōu)勢;另外2篇文獻(xiàn)[7，10]分別基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)和間接比較的研究顯示舒尼替尼更有經(jīng)濟(jì)性。

2.6 敏感性分析

10篇納入文獻(xiàn)均使用確定型敏感性分析和概率敏感性分析來評估結(jié)果的穩(wěn)健性。敏感性分析結(jié)果顯示，ICER對效用值、藥品費(fèi)用、PFS、OS敏感。大部分研究經(jīng)過敏感性分析后發(fā)現(xiàn)結(jié)果仍有穩(wěn)定性，但個(gè)別情境下研究結(jié)果和基礎(chǔ)分析結(jié)果差異較大。例如張心科等[4]的研究中，將時(shí)間跨度縮短為1年時(shí)，舒尼替尼組變得更有經(jīng)濟(jì)性;Amdahl J等[6]的研究中，舒尼替尼的價(jià)格以零售價(jià)計(jì)時(shí)，培唑帕尼具有絕對優(yōu)勢的概率為79%，而假定舒尼替尼和培唑帕尼6周的藥品費(fèi)用相同時(shí)，培唑帕尼具有絕對優(yōu)勢的概率降至36%。

3 討論

從現(xiàn)有研究來看，在培唑帕尼上市以前，舒尼替尼是mRCC一線治療的絕對優(yōu)勢方案;而培唑帕尼上市后，在多數(shù)情況下培唑帕尼是mRCC一線治療的絕對優(yōu)勢方案，但基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的研究表明舒尼替尼更有經(jīng)濟(jì)性。

本研究納入的文獻(xiàn)中有2篇[3-4]基于中國人群開展、均采用馬爾可夫模型且基準(zhǔn)年相同（2010年）的研究中，舒尼替尼和索拉非尼的經(jīng)濟(jì)性不一致。首先，對于mRCC一線治療期間的藥品費(fèi)用，吳晶等[3]的研究顯示舒尼替尼和索拉非尼每周期藥品費(fèi)用差異（-17 986元）遠(yuǎn)高于張心科等[4]測算的藥品費(fèi)用結(jié)果（-8 917元），同時(shí)前者考慮了舒尼替尼減劑量情況，使得舒尼替尼組藥品費(fèi)用進(jìn)一步降低，舒尼替尼每周期藥品費(fèi)用的減少抵消了其因延長一線治療期而增加的藥品費(fèi)用。因而mRCC一線治療期間，吳晶等[3]的研究中舒尼替尼組成本更低，而張心科等[4]的研究中索拉非尼組成本更低。其次，在二線治療期間，吳晶等[3]的研究顯示舒尼替尼組和索拉非尼組二線治療用藥方案相同，舒尼替尼組藥品費(fèi)用的增加僅來自于二線治療時(shí)間，藥品成本差異較小。張心科等[4]則采用序貫療法，舒尼替尼組患者進(jìn)展后采用更為昂貴的索拉非尼治療，且經(jīng)舒尼替尼一線治療后患者生存時(shí)間更長，這些使得二線治療期間舒尼替尼組的藥品費(fèi)用遠(yuǎn)高于索拉非尼組。最終，吳晶等[3]的研究中舒尼替尼因總成本更低、QALY值更高，成為絕對優(yōu)勢方案;而張心科等[4]的研究中，盡管舒尼替尼組QALY值更高，但其總成本增加太多，不具有經(jīng)濟(jì)性。由此可見，當(dāng)舒尼替尼和索拉非尼臨床獲益差異較小時(shí)，藥品價(jià)格差異、二線治療用藥方案是否相同可能是兩者經(jīng)濟(jì)性優(yōu)劣的決定性因素。

4 建議

筆者考察到本研究數(shù)據(jù)來源不同、馬爾可夫模型設(shè)置有所差異會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，再考察到進(jìn)入醫(yī)保目錄后舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼3種藥品的價(jià)格變化較大，在一線治療mRCC的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)劣尚不明確，故建議相關(guān)領(lǐng)域研究者可從以下3個(gè)方面進(jìn)一步完善這3種藥品一線治療mRCC的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)過程，從而為我國醫(yī)保藥品目錄調(diào)整、藥品價(jià)格談判提供有效參考。

4.1 充分利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)

根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，舒尼替尼和培唑帕尼在真實(shí)世界中的LY值優(yōu)勢和臨床試驗(yàn)的LY值優(yōu)勢差異較大，進(jìn)而得出了與其他文獻(xiàn)[5-6，8-9]相反的研究結(jié)果，這提示在真實(shí)世界中舒尼替尼和培唑帕尼的臨床獲益可能與其臨床試驗(yàn)存在較大差異。隨著我國將舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼3種藥品納入醫(yī)保支付范圍，3種藥品使用人數(shù)將進(jìn)一步增加，為臨床效果數(shù)據(jù)的搜集與評估提供了有利條件。筆者建議相關(guān)領(lǐng)域研究者和決策者可充分利用醫(yī)院信息系統(tǒng)、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫開展基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究，進(jìn)一步評估這3種藥品在中國人群中的應(yīng)用價(jià)值。

4.2 完善成本測算過程

成本尤其是藥品費(fèi)用對研究結(jié)果的影響較大。而我國開展的研究中，成本測算過程較簡略，未對數(shù)據(jù)來源、資源使用情況等進(jìn)行詳細(xì)說明。筆者建議未來開展相關(guān)研究時(shí)應(yīng)闡明醫(yī)療資源利用情況、單位成本來源和測算過程，并采用表格形式列出每周期成本中各項(xiàng)目成本、總費(fèi)用中各項(xiàng)目成本，以增強(qiáng)研究結(jié)果的可信性。

4.3 區(qū)分疾病狀態(tài)

mRCC是進(jìn)展性疾病，其治療方案復(fù)雜。現(xiàn)有研究顯示，疾病狀態(tài)的設(shè)置、進(jìn)展后用藥方案的差異對分析結(jié)果有較大影響。由此可見，除了考慮mRCC一線治療方案的差異外，進(jìn)展后治療方案（包括二線治療方案和姑息治療方案）的選擇也尤為重要。因而在構(gòu)建模型時(shí)，研究者應(yīng)充分利用專家訪談證據(jù)，全面考慮mRCC病程特點(diǎn)和用藥特點(diǎn)，選擇符合我國臨床用藥實(shí)際的進(jìn)展后治療方案。

5 局限性

本研究有以下局限性：一是由于培唑帕尼在我國上市較晚，本研究納入文獻(xiàn)臨床效果指標(biāo)均來自國外，而各國在醫(yī)保系統(tǒng)、醫(yī)療資源價(jià)格等方面差異較大，故其研究結(jié)果可能不完全適用于我國。二是研究僅納入1項(xiàng)真實(shí)世界研究，尚不能確切評價(jià)舒尼替尼、索拉非尼和培唑帕尼3種藥品在實(shí)際臨床應(yīng)用中的經(jīng)濟(jì)性。

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（收稿日期：2019-10-03 修回日期：2020-01-10）

（編輯：鄒麗娟）