中藥注射劑穩(wěn)定性研究進(jìn)展

張曉蘭， 李瑛， 尹愛群

（1.蓬萊市市場監(jiān)督管理局，山東蓬萊 265600；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617；3.煙臺市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東煙臺 264670）

中藥注射劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，以中藥飲片為原料，經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨床前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。中藥注射劑解決了中藥起效慢、某些疾病不便口服給藥等難題，一定程度上彌補(bǔ)了中藥傳統(tǒng)劑型的不足。與傳統(tǒng)的口服中藥制劑相比，中藥注射劑具有中藥選藥精致、炮制科學(xué)、組方優(yōu)良的優(yōu)勢，也有現(xiàn)代制劑藥物起效迅速、可定位定向給藥、生物利用度高、療效確切、不存在肝腸循環(huán)等特點(diǎn)，臨床廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病的治療[2]。中藥注射劑的給藥途徑涉及肌肉注射、靜脈滴注、靜脈推注等，根據(jù)其給藥途徑可應(yīng)用于不同病癥[3]。中藥注射劑給藥途徑及常見注射劑見表1。目前，隨著中藥注射劑在臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)病例的報道也逐漸增多，安全性問題較突出，對中醫(yī)藥事業(yè)的生存和發(fā)展產(chǎn)生了一定的威脅。鑒于此，以下對中藥注射劑的安全性及穩(wěn)定性研究進(jìn)行綜述。

表1 中藥注射劑給藥途徑及對應(yīng)常見注射劑Table 1 Administration route for Chinese medicine injections and the corresponding common injections

1 中藥注射劑目前存在的問題

1.1不良反應(yīng)問題中藥注射劑引起的不良反應(yīng)可造成多系統(tǒng)、多器官功能損害，臨床表現(xiàn)除了常見的皮膚局部損害外，還可對心血管系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)產(chǎn)生影響，造成全身性損害[4-6]。蔣亞萍[7]在對中藥注射劑不良反應(yīng)分析中指出：注射用血栓通致敏的臨床表現(xiàn)為惡心、頭脹、皮膚發(fā)紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張等；崔金國等[8]在其對參麥注射液致過敏性休克的文獻(xiàn)分析中指出：參麥注射液可致過敏性休克，不良反應(yīng)多見于呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，臨床癥狀表現(xiàn)為血壓下降、心率加快、心悸、心慌、全身乏力、呼吸困難、頭暈等。有研究[9]搜索了7個醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，對喜炎平注射液的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，在其產(chǎn)生的不良反應(yīng)中，過敏反應(yīng)和過敏性休克高達(dá)97.9%。

1.2有效成分不穩(wěn)定問題中藥注射劑大多為復(fù)方制劑，有效成分復(fù)雜且不穩(wěn)定，有些成分本身易發(fā)生過敏反應(yīng)。如魚腥草注射液制備過程中高溫消毒可使魚腥草素發(fā)生降解，形成的聚合物是一種較強(qiáng)的致敏原；雙黃連注射液由金銀花、黃芩、連翹3味藥提取而成，其化學(xué)成分綠原酸是一種高致敏的抗原物質(zhì)，以抗原進(jìn)入機(jī)體可引起氧化應(yīng)激損傷，使過氧化氫酶活性下降，導(dǎo)致基礎(chǔ)水平不平衡[10]；丹參類注射劑中的丹參酮、酸性成分易與鞣質(zhì)結(jié)晶，可與血漿蛋白形成大分子復(fù)合物而引起過敏反應(yīng)[11]。血栓通注射液的主要成分為三七總皂苷，將血栓通注射液與0.9%氯化鈉混合配伍，超過1 h后配伍液中三七總皂苷含量明顯下降[12]。

2 中藥注射劑穩(wěn)定性影響因素

根據(jù)中藥注射劑制劑及臨床應(yīng)用特點(diǎn)，目前對于中藥注射劑穩(wěn)定性研究的考察內(nèi)容主要包括光照、溫度、pH值等物理、化學(xué)因素影響的自身穩(wěn)定性及與其他藥物的配伍穩(wěn)定性的研究。中藥注射劑的穩(wěn)定性受多種因素影響，首先，中藥注射劑的原材料的差異形成了其不穩(wěn)定性的直接因素；其次，為保持中藥復(fù)方多成分起效的特點(diǎn)，又能滿足注射劑的生產(chǎn)要求，其生產(chǎn)工藝與材料較為復(fù)雜，包括提取、精制、配制等工藝以及包裝材料與輸液容器、劑型輔料等，這些物理、化學(xué)因素構(gòu)成了影響中藥注射劑穩(wěn)定性的外在因素；另外，中藥注射劑成分復(fù)雜、性質(zhì)多樣，在臨床使用中與不同溶媒和藥物的配伍，可使其穩(wěn)定性發(fā)生變化，形成了其不穩(wěn)定性的內(nèi)在因素。

2.1中藥原材料影響中藥材的質(zhì)量因產(chǎn)地、栽培條件、采收加工、儲藏運(yùn)輸、存放時間等不同，其有效成分及雜質(zhì)含量也不同，這些因素直接影響中藥材的質(zhì)量。如黃芪注射液，其主要成分黃芪多糖因產(chǎn)地不同含量差別較大，有文獻(xiàn)報道，產(chǎn)于四川的黃芪多糖含量比大興安嶺黃芪多兩倍[13]。不同地區(qū)丹參的有效成分丹參素含量也不同。四川產(chǎn)的丹參的丹參素含量約為山東的3倍。不同光質(zhì)對丹參根系有效成分含量影響顯著：與同等光量子數(shù)目的白光對照相比，補(bǔ)充藍(lán)光處理使丹酚酸B含量顯著提高了32.39%，丹參酮ⅡA含量提高了12.50%[14-15]。

2.2生產(chǎn)工藝的影響生產(chǎn)工藝是影響中藥注射劑安全性、穩(wěn)定性的基本因素。我國現(xiàn)階段中藥注射劑制備工藝水平還不完善，在提取、精制過程中，有些成分如色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等，以膠態(tài)形式存在于藥液中，當(dāng)與其他液體溶劑配伍后，易發(fā)生氧化、聚合反應(yīng)，導(dǎo)致不溶性微粒增加[16]。在制備中藥注射劑的過程中一般會加入適量的穩(wěn)定劑、抑菌劑、增溶劑。有研究表明，含有體積分?jǐn)?shù)0.3%的吐溫80的中藥注射劑可致受試Beagle犬出現(xiàn)3級以上的過敏反應(yīng)，并伴有體溫下降，心率加快[17-18]。生產(chǎn)工藝不同，會導(dǎo)致注射劑有效成分含量有很大差別。有文獻(xiàn)對血栓通注射液中的皂苷進(jìn)行大樣本分析，結(jié)果顯示梧州血栓通注射液皂苷成分與其他產(chǎn)品明顯不同，其含有較豐富的原人參三醇型R1、Rg1、Re和原人參二醇型Rb1，但含有較少的Rd和其他低極性原人參二醇型皂苷，其主要原因是不同制造商采用了不同的制備技術(shù)[19]。

2.3包裝材料與輸液容器影響包裝材料與輸液容器質(zhì)量不好，儲藏時會出現(xiàn)雜質(zhì)脫落，而影響中藥注射液質(zhì)量。有研究者對輸液過程中出現(xiàn)的“小白點(diǎn)”進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有鈣、鋅、鐵和硅酸鹽等物質(zhì)；對聚乙烯塑料袋裝輸液與玻璃瓶裝輸液不斷振搖，發(fā)現(xiàn)前者產(chǎn)生的微粒比后者多5倍[20]。有研究發(fā)現(xiàn)藥包裝材料中的鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）在注射劑生產(chǎn)和儲藏過程中會析出，使溶液中不溶性微粒明顯增加[21]。

2.4劑型影響注射劑有注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液等，而不同劑型的中藥注射劑穩(wěn)定性也有很大的差異，進(jìn)而影響其臨床應(yīng)用。如注射液和注射用無菌粉末比較：相比于注射液，注射用無菌粉末沒有液體溶劑，直接以藥材固體粉末封裝于安瓿瓶中，減少或避免了藥物各成分之間的相互作用，而且很少添加抗氧劑、穩(wěn)定劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑和抑菌劑等附加劑，極大地提高了穩(wěn)定性。劉漢成等[22]對雙黃連和血栓通水針劑、粉針劑與常用輸液配伍，觀察不同時間段內(nèi)的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示，在3～4 h內(nèi)，水針組的微粒數(shù)、pH值和吸光度等增加幅度明顯大于粉針組。

2.5溶媒影響中藥注射劑成分復(fù)雜、性質(zhì)多樣，因此不同類注射劑應(yīng)選擇不同的適宜溶劑，否則和藥物混合后會發(fā)生變化。有報道丹參注射液以0.9%氯化鈉為溶媒靜滴可致過敏，經(jīng)核實(shí)為溶媒使用不當(dāng)造成[23]。一般而言，中藥注射劑選用葡萄糖做溶媒比較適宜，而燈盞細(xì)辛注射液、復(fù)方苦參堿注射液、鴉膽子油乳注射液、注射用紅花黃色素只能用鹽作為溶媒[24]。

2.6臨床配伍的影響中藥注射劑臨床配伍是為了充分發(fā)揮藥效，增加藥物的協(xié)同作用，達(dá)到多靶點(diǎn)、多途徑的療效。然而不合理、不科學(xué)的聯(lián)合用藥使得配伍液穩(wěn)定性發(fā)生了變化[25]。有文獻(xiàn)報道，魚腥草注射液與阿米卡星、頭孢唑啉配伍后pH值波動范圍大于10%，與青霉素、慶大霉素、卡那霉素、林可霉素配伍后，在4 h內(nèi)吸收度值變化大于10%[26]。清開靈注射液常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為過敏、呼吸困難和惡心。有文獻(xiàn)報道其與頭孢菌素聯(lián)合使用后會引起更多的不良反應(yīng)，故清開靈注射液臨床用于兒童時應(yīng)特別注意，避免與頭孢菌素聯(lián)用[27]。王成等[28]對68例炎琥寧臨床配伍不良事件進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其與維生素B6、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)、洛美沙星、鹽酸川芎嗪、葡萄糖酸鈣等配伍后出現(xiàn)不同程度的白色渾濁、沉淀、絮狀物和膠凍狀結(jié)晶等。有研究表明，苦碟子注射液和鹽酸川芎嗪配伍后，配伍液pH較苦碟子氯化鈉注射液減少1.92，不溶性微粒數(shù)增加，木犀草素含量降低34%，且含量不穩(wěn)定[29]。

3 對策與展望

為提高中藥注射劑的穩(wěn)定性和安全性，可采取以下措施：

3.1控制中藥原材料質(zhì)量嚴(yán)格按照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP），建立完整的質(zhì)量管理體系和穩(wěn)定的藥材基地；政府應(yīng)加大對藥廠的政策鼓勵和支持，以提高中藥注射劑市場競爭力，生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)藥品。

3.2生產(chǎn)工藝與劑型優(yōu)化生產(chǎn)工藝優(yōu)化方面，包括生產(chǎn)設(shè)備的更新和制備工藝的升級，多引進(jìn)新技術(shù)、新設(shè)備，采用現(xiàn)代化中藥提取工藝，選用優(yōu)質(zhì)的包裝材料。結(jié)合文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，注射用無菌粉末較為穩(wěn)定，故其二次開發(fā)可成為中藥注射劑發(fā)展的重要途徑和方向。但中藥粉針劑的開發(fā)需要更深層次的研究，如對有效成分含量、毒性成分及雜質(zhì)的進(jìn)一步研究等。

3.3嚴(yán)格把握臨床使用臨床使用方面，選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。嚴(yán)格掌握中藥注射劑的功能主治和用法用量及療程。嚴(yán)格按照藥品說明書的推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程等使用藥品。不可超劑量、過快滴注和長期連續(xù)用藥。嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，對老人、兒童、肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉统醮问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊邞?yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測。用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，并采用積極的救治措施，及時救治患者。

綜上，中藥注射劑在臨床危急重癥的治療中發(fā)揮著極其重要的作用，是中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可或缺的組成部分，然目前存在的不良反應(yīng)問題，將直接影響中藥注射劑的安全性、有效性。故一方面必須嚴(yán)控中藥注射劑中藥原材料的質(zhì)量，優(yōu)化其生產(chǎn)工藝與劑型；另一方面，在臨床使用中應(yīng)嚴(yán)格把控中藥注射劑的合理使用，提高中藥注射劑的穩(wěn)定性和安全性，促進(jìn)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。