肝腎綜合征的治療進展①

韋錚武，葉 亮，趙永忠

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 桂林 541001)

肝腎綜合征(HRS)是重癥肝臟疾病患者后期的功能性腎衰竭，是以腎功能損傷、血流動力學(xué)改變和內(nèi)源性血管活性物質(zhì)明顯異常為特征的一種綜合征，是腎功能不全的一種特殊形式，腎臟無明顯器質(zhì)性病變，主要是由于門脈高壓導(dǎo)致門脈管壁剪切應(yīng)力增高，機體產(chǎn)生多種血管擴張劑，從而使內(nèi)臟血管床極度擴張，引起明顯腎血管收縮，導(dǎo)致腎灌注和腎小球濾過率降低；肝腎綜合征病情進展較快、臨床治療困難、病死率高且預(yù)后差。一旦確診應(yīng)盡早治療，防止腎功能進一步惡化。故臨床上提高對HRS的認(rèn)識,采取積極防治措施以改善預(yù)后非常重要。

1 肝腎綜合征概述

1.1 HRS主要的臨床特點

終末期肝病患者內(nèi)臟和全身動脈血管舒張導(dǎo)致有效循環(huán)量不足，動脈血壓降低、腎血流量減少、自發(fā)性少尿或無尿、氮質(zhì)血癥、稀釋性低血鈉，腎臟機能異常，是一種潛在的可逆的綜合征[1]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)國際腹水協(xié)會(International Club of Ascites，ICA) 提出的肝腎綜合征的新診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①肝硬化伴腹水。②符合ICA-AKI的定義(表1)。③停用利尿劑并使用白蛋白擴容至少2 d后并停用利尿劑后腎臟功能無改善(白蛋白建議劑量為1 mg·kg-1·d-1)。④無休克。⑤近期未使用腎毒性藥物(非甾體抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、對比增強劑等)。⑥不存在器質(zhì)性的腎損害，如尿蛋白>500 mg/d，鏡下血尿(每高倍視野下超過50個紅細(xì)胞)和/或腎臟超聲異常，所以，在診斷中應(yīng)注意鑒別。

表1 ICA-AKI關(guān)于肝硬化患者AKI的診斷和管理的定義

AKI急性腎損傷，SCr 血清肌酐

1.3 肝腎綜合征分型

根據(jù)病情進展及預(yù)后通常將肝腎綜合征分兩型：1型為HRS的急性型，快速進展的腎功能損害，2周內(nèi)血清肌酐(Serum creatinine, SCr)成倍上升，超過基礎(chǔ)水平2倍或>226 μmol/L(2.5 mg/dl)，或估計的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降50%以上且<20 ml/min；2型HRS：緩慢進展性腎功能損害，中度腎功能衰竭，SCr水平133～226 μmol/L(1.5～2.5 mg/dl)，常伴有頑固性腹水，腎功能下降過程緩慢；多為自發(fā)的過程，有時也有誘因，預(yù)后相對1型HRS較好[3]。

2 肝腎綜合征內(nèi)科治療

2.1 一般支持治療

肝腎綜合征為消耗性疾病，日常飲食主要以優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽限水、高糖和高熱量為主；對于肝性昏迷患者應(yīng)嚴(yán)格限制蛋白攝入、清潔腸道內(nèi)含氮物質(zhì)；積極治療肝臟原發(fā)病及并發(fā)癥；維持有效血容量，避免使用腎毒性藥物。

2.2 擴容治療

擴容治療可作為HRS的基礎(chǔ)治療；HRS血流動力學(xué)屬低排高阻型，有過度利尿、大量放腹水、出血等引起血容量減少因素時可試用擴容治療；臨床上擴容一般用人血白蛋白來增加血管內(nèi)膠體滲透壓，促使組織間隙中液體進入血循環(huán)，目前認(rèn)為白蛋白是最有效且持續(xù)時間長的擴容方法。

2.3 藥物治療

縮血管藥物治療的機理是通過收縮明顯擴張的內(nèi)臟血管床，升高動脈壓，維持有效血容量，改善循環(huán)功能，抑制內(nèi)源性縮血管系統(tǒng)活性，從而增加腎血流量和GFR。相關(guān)藥物主要有血管加壓素及其類似物、α-腎上腺素能受體激動劑(米多君)和生長抑素類似物等。白蛋白聯(lián)合縮血管藥物可改善HRS病情，同時可減少住院日以及延長患者生命[4]。

2.3.1 血管加壓素類似物 特利加壓素(Terlipressin)是一種人工合成的長效血管加壓類似物，自身沒有藥理作用，在體內(nèi)緩慢地轉(zhuǎn)化為有生物活性的賴氨酸加壓素，發(fā)揮臨床療效。治療有效的患者一般在用藥12～24 h內(nèi)尿量增加，數(shù)天后GFR增加。Wang等[5]分析了6項隨機對照試驗，特利加壓素組HRS逆轉(zhuǎn)率達(dá)39.8%，明顯高于安慰劑組(15.4%)；一項Meta分析表明特利加壓素可改善1型HRS的腎功能，從而明顯降低患者死亡率[6]；另外，在一項安慰劑對照研究的數(shù)據(jù)分析中，特利加壓素不但可以改善1型HRS患者的腎功能并且可逆轉(zhuǎn)HRS[7]。Cavallin等[8]多項研究證明，特利加壓素聯(lián)合人血白蛋白在可逆轉(zhuǎn)HRS病情的同時，也是對HRS生存率改善較為有效的治療方案。研究表明，特利加壓素通過緩慢靜脈輸注比推注方案具有更好的耐受性，并且輸注所需的平均每日有效劑量低于推注組[(2.23±0.65) mg/d vs(3.51±1.77) mg/d][9]，目前大多數(shù)研究顯示特利加壓素對HRS效果要優(yōu)于去甲腎上腺素，對1型HRS在療效上比美多君及奧曲肽更有效[5,9-10]。

2.3.2 α-腎上腺受體激動劑 Goyal等[11]用去甲腎上腺素(NA)治療HRS緩解率為47.6%(10/21)，同時發(fā)現(xiàn)其改善血肌酐作用顯著；另外，Mattos等[12]對4項研究(154例患者)Meta分析，特利加壓素或去甲腎上腺素治療HRS，30 d生存率相似(RR=1.04，95% CI=0.84-1.30，P=0.70)；Ghosh等[13]的一項隨機研究，46例2型HRS患者分別接受特利加壓素、去甲腎上腺治療，兩組緩解率同為73.9%(17/23，P=1.0)；一項前瞻性單中心研究同樣證實去甲腎上腺素逆轉(zhuǎn)HRS與特利加壓素效果基本相同[14]。但去甲腎上腺素衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)價值不及特利加壓素[12]。另一種α腎上腺能激動劑—米多君(Midodrine)，其藥物原型無活性，口服吸收后在血液中轉(zhuǎn)化為脫苷氨酸米多君發(fā)揮作用。目前國內(nèi)外對單獨應(yīng)用米多君治療肝腎綜合征研究較少，主要為聯(lián)合用藥；米多君起始劑量7.5～12.5 mg， 3次/d，視病情調(diào)整用量[15-16]。

2.3.3 生長抑素類似物 奧曲肽藥理作用類似于生長抑素，具有血管收縮作用，能夠抑制某些舒血管物質(zhì)活性，同時減少內(nèi)臟高動力循環(huán)，降低門脈高壓，增加外周血管阻力；一項對1型HRS研究表明[17]，奧曲肽治療效果有限，可能是由于1型HRS病情發(fā)展快，奧曲肽尚無法在短時間達(dá)到有效治療；但另有研究證實[18]，奧曲肽可明顯改善2型HRS患者腎功能、尿鈉，可單獨長期應(yīng)用于2型HRS。因此，奧曲肽適用2型HRS患者肝移植之前的家庭治療。奧曲肽用法為每8 h皮下注射100～200 μg。

2.3.4 利尿劑 臨床常用利尿劑為呋塞米、螺內(nèi)酯；臨床研究證實，利尿劑無法通過利尿作用增加HRS患者的尿量，但有可能使原有腎功能不全加重。主要是由于HRS患者內(nèi)臟動脈擴張，有效循環(huán)血量不足[19]，壓力感受器反射使心率加快，心臟收縮加強，血液在內(nèi)臟快速通過，形成高動力循環(huán)。

2.3.5 高滲鹽水 高滲鹽水可改善血漿低鈉、低滲狀態(tài)，增加有效血容量，從而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，緩解HRS的病理生理改變。補充高滲鹽水應(yīng)注意：①補鈉時不要急于糾正到130 mmol/L以上，防止神經(jīng)纖維脫髓鞘性病變。②糾正低鈉時應(yīng)限制水的入量，若不限水而限鈉，血漿鈉及滲透壓不會上升。③注意補鉀。

2.3.6 擴血管藥物 HRS可能與血管內(nèi)活性物增多、前列腺素減少、機體內(nèi)一氧化氮減少、腎甾體類物質(zhì)改變以及腎血液分布異常等有關(guān)，擴血管藥物可加重肝腎綜合征的病情，故HRS不建議使用擴血管藥物。

3 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) 通過降低門脈壓，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，從而達(dá)到緩解對腎血管的收縮作用。 TIPS可為重癥急性酒精性肝炎所致1型HRS贏得至少3～6個月的時間，作為肝移植的橋梁。1型HRS并大量腹水患者，TIPS輔以米多君、奧曲肽和白蛋白聯(lián)合治療可改善腎功能。

4 連續(xù)腎臟替代療法

連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)維持肝腎綜合征患者代謝及內(nèi)穩(wěn)態(tài)是必要的。由于1型HRS患者預(yù)后非常差，急性透析質(zhì)量倡議(ADQI)小組第八次國際共識會議推薦，除非存在急性可逆或有肝移植計劃，否則1型肝腎綜合征患者不建議腎臟替代治療[20]；2型HRS由于病程進展緩慢，可予腎臟替代治療改善患者病情。當(dāng)1型HRS合并嚴(yán)重高血鉀、代謝性酸中毒和容量超負(fù)荷危及患者生命時，仍需腎臟替代治療清除鉀離子、代謝產(chǎn)物及過量的水分，從而贏得搶救時間。

5 肝移植

肝移植是1型和2型HRS最好的治療方法。Boyer等[21]對99例1型HRS進行肝移植的患者追蹤隨訪，肝移植后180 d生存率為100%，而未接受肝移植者生存率僅為34%，可見1型HRS患者短期內(nèi)病死率較高，應(yīng)將其優(yōu)先列入肝移植計劃；在等待肝移植過程中，應(yīng)用特利加壓素或去甲腎上腺素或奧曲肽聯(lián)合白蛋白治療，不但可以治療肝腎綜合征患者，而且可改善肝移植后慢性腎病發(fā)病率。

目前缺乏強有力的證據(jù)預(yù)測肝移植后腎功能轉(zhuǎn)歸，對HRS患者何種情況下需要進行肝腎聯(lián)合移植尚無明確定論[22]；有學(xué)者認(rèn)為，如果肝移植之前需長期腎臟支持治療(>12周)，應(yīng)考慮肝腎聯(lián)合移植[23]；Kanubhai等[24]有不同觀點，認(rèn)為腎臟替代治療超過8周，就適合肝腎聯(lián)合移植。

6 HRS的預(yù)防

肝腎綜合征的發(fā)生率與鈉水潴留及全身血流動力學(xué)障礙的嚴(yán)重程度有直接相關(guān)，所以，臨床上預(yù)防終末期肝病患者發(fā)生HRS有著重要意義。

6.1 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)的預(yù)防和早期控制

SBP是肝硬化腹水常見并發(fā)癥。有研究顯示[25]，SBP患者予白蛋白1.5 g·kg-1·d-1持續(xù)2 d后序貫1 g·kg-1·d-1，HRS發(fā)生率和病死率均明顯降低。一旦發(fā)生SBP應(yīng)積極尋找病原菌，給予敏感抗生素治療。

6.2 避免使用腎毒性藥物

肝硬化腹水及重癥肝病患者合并細(xì)菌感染，盡量避免使用氨基糖苷類抗生素，慎用非甾體抗炎藥及可能對腎功能有損傷的藥物；在使用經(jīng)腎臟代謝的藥物時根據(jù)肌酐清除率或腎小球濾過率來決定用藥劑量。

6.3 維持有效血容量

終末期肝病患者凝血功能障礙及血小板減少，合并食管胃底靜脈曲張，極易出現(xiàn)消化道出血；HRS發(fā)生的關(guān)鍵是腎皮質(zhì)血供障礙；消化道出血會導(dǎo)致有效血容量不足，誘發(fā)HRS，應(yīng)積極補充血容量。

6.4 其他

避免一次性大量放腹水，維持水、電解質(zhì)平衡，合理使用利尿劑，糾正貧血等。

綜上，新近制定的肝腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)貼近臨床實際，有助于改善HRS預(yù)后；對不同類型HRS患者的病理生理改變及發(fā)病環(huán)節(jié)采取不同的治療措施已經(jīng)取得一定成效，但目前缺乏特效治療手段，肝移植仍是目前最佳治療手段。強調(diào)對不同患者制定個體化、綜合的治療方案，積極治療基礎(chǔ)肝病及其并發(fā)癥，力求進一步提高患者生存率。