免疫調(diào)節(jié)在癌癥及感染性疾病治療中的應(yīng)用

劉欣悅 張文麗

【摘要】由于腫瘤和微生物耐藥性的不斷產(chǎn)生，以及化合物的研發(fā)空間受限，對(duì)新型治療策略的需求變得愈發(fā)緊迫。而免疫系統(tǒng)對(duì)免疫原性物質(zhì)的識(shí)別清除功能為治療提供了新思路。目前的策略主要是通過激活主動(dòng)免疫或被動(dòng)免疫這兩條途徑達(dá)到治療效果。本文分別對(duì)免疫調(diào)節(jié)在癌癥，細(xì)菌感染，病毒感染這三大領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用進(jìn)行綜述，探討免疫調(diào)節(jié)治療的優(yōu)越性及未來研究方向。

【關(guān)鍵詞】免疫;癌癥;細(xì)菌感染;病毒感染

【中圖分類號(hào)】 R493 ? ? ? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B ? ? 【文章編號(hào)】2095-6851（2020）06-081-01

人體具有復(fù)雜而完善的免疫系統(tǒng)，主要由免疫分子，免疫細(xì)胞和免疫器官等組成。免疫系統(tǒng)可通過運(yùn)作來感知并清除具有免疫原性的腫瘤和病原體，免疫反應(yīng)的質(zhì)量決定了感染的結(jié)果。因此，越來越多的研究期望通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來對(duì)抗惡性腫瘤及治療感染性疾病。

1 在癌癥治療中的應(yīng)用

腫瘤及其微環(huán)境是轉(zhuǎn)化細(xì)胞、血管、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞的復(fù)雜集合體，所有這些細(xì)胞因子都能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制抗腫瘤免疫的激活。由于癌細(xì)胞存在嚴(yán)重的突變，因此免疫系統(tǒng)可以對(duì)其進(jìn)行識(shí)別及清除。然而，腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特性抑制了免疫系統(tǒng)發(fā)揮效用。隨著對(duì)癌癥臨床治療的深入了解，研究學(xué)者們逐漸意識(shí)到僅僅抑制癌細(xì)胞不足以有效治療癌癥。癌癥免疫學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)熱門領(lǐng)域。

癌癥的主動(dòng)免疫治療主要通過腫瘤抗原疫苗或腫瘤細(xì)胞疫苗等實(shí)現(xiàn)，后者因其安全性問題而應(yīng)用受限。腫瘤抗原疫苗通常為多肽類疫苗，能夠誘導(dǎo)腫瘤特異性表位CTL的產(chǎn)生及相關(guān)抗體產(chǎn)生，抑制腫瘤生長(zhǎng)。被動(dòng)免疫治療法通常是通過單克隆抗體注射實(shí)現(xiàn)，例如以分子標(biāo)記物CD20為靶點(diǎn) 的Rituximab用于治療低分化B淋巴瘤，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF為靶點(diǎn)的Bevacizumab用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌等等。

2 在細(xì)菌感染治療中的應(yīng)用

抗生素耐藥性是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題。多年來新型抗菌藥物的不斷引進(jìn)在一定程度上掩蓋了耐藥性問題。然而，抗生素耐藥發(fā)展速度逐漸超過了化合物的研發(fā)速度，這使得開發(fā)新的策略來對(duì)抗感染性疾病迫在眉睫。

由于高發(fā)病率以及藥物作用效果有限，耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）已成為一個(gè)新的挑戰(zhàn)，尤其是在發(fā)展中國(guó)家。使用編碼分枝桿菌抗原的質(zhì)粒DNA進(jìn)行免疫治療并結(jié)合常規(guī)化療，是一種更快速有效的結(jié)核病治療形式。DNA疫苗能夠增強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)，包括控制結(jié)核病所必需的T輔助 （Th）型和T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)。Yan L.等人證明使用含有兩份esat-6基因拷貝的嵌合DNA疫苗進(jìn)行免疫治療，提高了感染耐多藥結(jié)核分枝桿菌或藥物敏感結(jié)核分枝桿菌的小鼠生存率[1]。 張帆等人通過miR-17-5p靶向抑制信號(hào)調(diào)節(jié)基因SIRPα的表達(dá)，提升了巨噬細(xì)胞抗結(jié)核分枝桿菌的炎癥反應(yīng)，有效治療結(jié)核病[2]。梁書鑫等研究了BCL相關(guān)抗死亡基因2在抗結(jié)核分支桿菌感染時(shí)的功能機(jī)制，一方面BCL相關(guān)抗死亡基因2通過參與對(duì)巨噬細(xì)胞凋亡和自噬的調(diào)控來對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌，另一方面BCL相關(guān)抗死亡基因2調(diào)控 miR-27b相關(guān)的炎性反應(yīng)，避免過度炎性反應(yīng)，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)[3]。

3 在病毒感染治療中的應(yīng)用

病毒是由一種核酸（DNA或RNA）和蛋白質(zhì)構(gòu)成的非細(xì)胞型有機(jī)物種。具有個(gè)體微小，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的特點(diǎn)。其通過在活細(xì)胞內(nèi)寄生復(fù)制的方式增殖。在通常情況下，病毒感染能夠引發(fā)免疫反應(yīng)，消滅入侵的病毒。先天免疫系統(tǒng)對(duì)入侵病毒的初步檢測(cè)和隨后的適應(yīng)性免疫激活至關(guān)重要。很多學(xué)者研究利用對(duì)先天免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)或后天免疫反應(yīng)的激活實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒感染的治療

Piazza Franco M.等人利用氣霧化的IgG治療呼吸道合胞體病毒（RSV）感染。大鼠經(jīng)鼻內(nèi)感染RSV，3天后用含有小顆粒氣霧劑釋放的抗RSV抗體的人IgG處理。IgG治療24 h后測(cè)定肺組織內(nèi)病毒含量。單次霧化吸入IgG并沒有使肺病理惡化，反而使肺病毒量降低了2倍。而霧化吸入利巴韋林15 min （20 mg/mL）對(duì)病毒無效。表明氣霧劑化的IgG可用于RSV下呼吸道感染的治療，其效果優(yōu)于利巴韋林[4]。李營(yíng)等報(bào)道利用康復(fù)者血漿治療刺激后天免疫來治療新型冠狀病毒肺炎重癥患者。在輸注康復(fù)者恢復(fù)期血漿后，患者在72 h內(nèi)的臨床癥狀得到明顯改善，氧飽和度、氧合指數(shù)趨于好轉(zhuǎn)。提示后天免疫調(diào)節(jié)在治療新型冠狀病毒感染中的重要作用[5]。鞠秀麗等報(bào)道了一種通過間充質(zhì)干細(xì)胞治療新型冠狀病毒感染重癥患者的治療方案。其主要依據(jù)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)炎癥及免疫的調(diào)節(jié)功能實(shí)現(xiàn)避免炎癥風(fēng)暴的產(chǎn)生，同時(shí)修復(fù)組織損傷，有效降低了患者的死亡率[6]。

4 結(jié)語(yǔ)

免疫調(diào)節(jié)策略能有效避免耐藥性的產(chǎn)生，還能夠重建免疫功能，為腫瘤和感染性疾病的治療提供了一種有效途徑。目前免疫調(diào)節(jié)在臨床上的應(yīng)用并不少見，然而其也存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如過度的免疫響應(yīng)激活容易引發(fā)體內(nèi)的炎癥因子失調(diào)甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷。因此免疫調(diào)節(jié)更多的應(yīng)用于重癥患者或作為輔助治療手段。今后，如何在免疫調(diào)節(jié)過程中平衡治療效果和炎癥副作用將會(huì)成為研究重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Liang Y ， Bai X ， Zhang J ， et al. Ag85A/ESAT-6 chimeric DNA vaccine induces an adverse response in tuberculosis-infected mice[J]. Molecular Medicine Reports， 2016.

[2] 洪丹彤， 張帆， 王淑娥， et al. miR-17-5p靶向自噬相關(guān)蛋白ATG7調(diào)控巨噬細(xì)胞抗結(jié)核分枝桿菌感染作用的研究[J]. 中國(guó)生物工程雜志， 2019（6）：1-8.

[3] 梁書鑫. BAG2在巨噬細(xì)胞抗結(jié)核分支桿菌感染過程中介導(dǎo)免疫調(diào)控的機(jī)制研究[D].西北農(nóng)林科技大學(xué)，2019.

[4] Piazza Franco M， Johnson Susan A， Ottolini Martin G. Immunotherapy of Respiratory Syncytial Virus Infection in Cotton Rats （Sigmodon fulviventer） Using IgG in a Small-Particle Aerosol[J]. Journal of Infectious Diseases， 2019（6）：6.

[5] 李營(yíng)，張樹超，張少?gòu)?qiáng)，程聰，王海燕.康復(fù)者血漿治療新型冠狀病毒肺炎療效分析1例[J].臨床輸血與檢驗(yàn)， 2020.

[6] 鞠秀麗. 間充質(zhì)干細(xì)胞治療新型冠狀病毒肺炎的潛在機(jī)制和研究進(jìn)展[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2020.