走近看不見的對(duì)手

金冬雁

連同2019新型冠狀病毒在內(nèi)，迄今人們一共發(fā)現(xiàn)了7種人類冠狀病毒，其中兩種由香港大學(xué)學(xué)者發(fā)現(xiàn)。所有人類冠狀病毒都來自動(dòng)物。研究人類冠狀病毒的起源和進(jìn)化，對(duì)于切斷病毒從動(dòng)物傳給人，對(duì)于認(rèn)識(shí)新冠病毒的致病性，都有一定的意義。

科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)

最早知道的兩種人類冠狀病毒是229E和OC43，它們和鼻病毒一樣，只引起普通感冒，一般比流感還要輕一些。2003年以前，大家以為冠狀病毒在人類充其量只引起普通感冒，不足為慮。2003年暴發(fā)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒，就是SARS-CoV，其病死率近10%，顛覆了人們對(duì)人類冠狀病毒的認(rèn)識(shí)。通過將患者隔離等措施加強(qiáng)感染控制后，這個(gè)病毒在人類的傳播迅速得到控制。究其原因，幾乎所有患者都發(fā)病，而且癥狀都比較明顯，所以疫情比較容易被控制。

2003年疫情結(jié)束以后，當(dāng)初大部分參與其中的冠狀病毒學(xué)者都放棄了研究，只有少數(shù)學(xué)者堅(jiān)持了下來，在人類冠狀病毒及其起源進(jìn)化研究中取得了重大突破。

2005年香港大學(xué)袁國(guó)勇和胡釗逸兩位教授發(fā)現(xiàn)了新的人類冠狀病毒HKU1，而荷蘭學(xué)者也發(fā)現(xiàn)了另一種新的人類冠狀病毒NL63。HKU1和NL63與229E和OC43一樣只引起普通感冒，這4種病毒常年感染人類，又稱為社區(qū)獲得性人類冠狀病毒。

另一方面，2003年底香港大學(xué)管軼教授發(fā)現(xiàn)果子貍等動(dòng)物可能是SARS CoV的中間宿主，在其身上找出的SARS-CoV類似病毒與SARS-CoV的基因序列幾乎完全相同，一致性達(dá)到99.8%。2005年香港大學(xué)袁國(guó)勇和劉嘉佩又發(fā)現(xiàn)中華菊頭蝠中的SARS-CoV類似病毒，其基因序列與SARS-CoV的一致性達(dá)到88%。與此同時(shí)，當(dāng)時(shí)在澳大利亞的王林發(fā)教授和中科院武漢病毒所石正麗教授也有類似發(fā)現(xiàn)。以后又找到基因序列與SARS-CoV一致性高達(dá)95%的蝙蝠病毒。

病毒與宿主的關(guān)系

一般認(rèn)為，蝙蝠是SARS-CoV類似病毒的天然儲(chǔ)存宿主。病毒與儲(chǔ)存宿主之間已完全相互適應(yīng)，基本上可以和平共處。病毒在儲(chǔ)存宿主中有兩個(gè)顯著特點(diǎn)。一是病毒不致病或癥狀非常輕微。二是病毒突變率較低。皮之不存毛將焉附，如果致病性太高把宿主殺死，病毒也不復(fù)存在。至于突變率不高，也可能是因?yàn)閷?duì)病毒不利的突變都已經(jīng)被淘汰，留下來可被允許的突變不多。應(yīng)該說，這兩個(gè)特點(diǎn)都是病毒與宿主長(zhǎng)期共同進(jìn)化的結(jié)果。

人們熟知的流感病毒，其儲(chǔ)存宿主是水禽。流感病毒在水禽中不致病，但其感染家禽、其他動(dòng)物和人則有強(qiáng)弱不等的致病性。同理，艾滋病病毒在其儲(chǔ)存宿主黑猩猩和白頂白眉猴中不致病，但其感染獼猴和人類卻會(huì)引起嚴(yán)重的免疫缺損。

由于果子貍感染SARS-CoV類似病毒后出現(xiàn)癥狀，而且野生和飼養(yǎng)的果子貍并未查出經(jīng)常攜帶病毒，果子貍應(yīng)該不是這些病毒的儲(chǔ)存宿主，而是一過性的中間宿主，負(fù)責(zé)將病毒在特定的時(shí)空傳給人，并在人類的暴發(fā)流行中推波助瀾。據(jù)推測(cè)，果子貍中的病毒可能直接來自于蝙蝠，但對(duì)此尚無確鑿證據(jù)。SARS-CoV在人類中并未完全適應(yīng)，還不能持續(xù)人傳人。SARS-CoV在人體中的突變率也比較高，已接近艾滋病病毒。

2012年暴發(fā)中東呼吸綜合征，病死率近40%。其引發(fā)疾病的是MERS冠狀病毒（MERS-CoV），傳染性弱于SARS-CoV。一找到此病毒，就發(fā)現(xiàn)它與袁國(guó)勇和胡釗逸過去發(fā)現(xiàn)的蝙蝠病毒最為相似，可以肯定其最初的源頭也是蝙蝠。

以后發(fā)現(xiàn)MERS-CoV與最接近的蝙蝠病毒的基因序列一致性達(dá)到87%。與SARS-CoV一樣，MERS-CoV應(yīng)該也不是直接從蝙蝠傳給人類的，其中間宿主是單峰駱駝。人和蝙蝠的MERS-CoV都能感染單峰駱駝，在單峰駱駝中可以經(jīng)常找到MERS-CoV，而且受感染的駱駝癥狀也較輕。2012年以來，MERS-CoV不斷從單峰駱駝傳給人，但病毒在人類中并未完全適應(yīng)，不能持續(xù)人傳人。病毒從駱駝傳給人，在人類中反復(fù)出現(xiàn)小規(guī)模的暴發(fā)，經(jīng)過有限的傳播后歸于平寂。

有意思的是，病毒在駱駝中已經(jīng)有一定程度的適應(yīng)，駱駝已從病毒的中間宿主演變成天然儲(chǔ)存宿主。至于蝙蝠中的病毒如何傳給單峰駱駝，則尚待闡明。與SARS-CoV相比，MERS-CoV在駱駝和人體內(nèi)的突變率都比較低。這一現(xiàn)象與病毒對(duì)駱駝的適應(yīng)是否有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

2020年，就在發(fā)現(xiàn)新冠病毒的同時(shí)，石正麗教授就找出與之最為相似的來自中華菊頭蝠的RaTG13冠狀病毒，兩者基因序列一致性達(dá)到96%。相比之下，管軼教授和他的同事林贊育博士從海關(guān)截獲的來自東南亞的穿山甲中，分離出與新冠病毒相似的冠狀病毒，其基因序列一致性只有90%左右。穿山甲病毒不太像是新冠病毒的直系親屬，但它的纖突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域與新冠病毒更接近。此外，新冠病毒的纖突蛋白上還有RaTG13和穿山甲病毒都沒有的小段，提示在后兩種病毒與新冠病毒之間，應(yīng)該還有第三種與新冠病毒更接近的病毒。這第三種病毒可能來自蝙蝠、穿山甲或者第三種動(dòng)物，要靠后續(xù)的研究來揭示。

關(guān)于新冠病毒

從進(jìn)化角度看，前面談到的4種社區(qū)獲得性人類冠狀病毒也源自蝙蝠。其中OC43和HKU1在鼠類動(dòng)物中已比較適應(yīng)，然后傳到家畜，再由家畜傳給人。也就是說，今天在人類中只引起普通感冒的病毒，它們當(dāng)初也是從動(dòng)物傳給人的。許多學(xué)者相信，幾百年前當(dāng)這些病毒初次從動(dòng)物進(jìn)入人類時(shí)，致病性同樣比較高，也同樣引起了全球大流行。以后致病性逐漸減弱而對(duì)人體的適應(yīng)性逐漸增強(qiáng)，才演變成現(xiàn)在只引起普通感冒的病毒。史籍上所記載的發(fā)生在1890年前后的呼吸道疾病全球大流行，正好與OC43冠狀病毒從牛跳到人的時(shí)間相吻合?？梢哉f，如果新冠病毒不在人間完全消失，其命運(yùn)與結(jié)局很可能與這4種病毒相似。

前文中反復(fù)說明病毒在其儲(chǔ)存宿主中通常不致病的原理。了解這一點(diǎn)對(duì)于認(rèn)識(shí)新冠病毒的無癥狀感染很有幫助。

生物體對(duì)抗病毒靠的主要是免疫，包括固有免疫和適應(yīng)性免疫。固有免疫有兩大作用，一個(gè)是抗病毒作用，另一個(gè)是炎癥。蝙蝠中抗病毒作用特別強(qiáng)但炎癥反應(yīng)則有所缺失，因此病毒復(fù)制被限制在一定水平但不出現(xiàn)炎癥。如果新冠病毒的無癥狀感染屬于這一種情況，病毒載量不太高，傳染性也就不太強(qiáng)。另一種情況就像黑猩猩中的艾滋病病毒，其病毒復(fù)制與適應(yīng)性免疫脫鉤，無論病毒怎樣復(fù)制都沒有足夠的T細(xì)胞免疫。這種情況病毒載量會(huì)特別高，傳染性也更強(qiáng)。這種情況更值得關(guān)注和研究。

從上面所舉例子可見，了解人類冠狀病毒的前世今生對(duì)于認(rèn)識(shí)其致病性、傳染性和傳播特點(diǎn)甚至研制新藥和疫苗都有幫助。希望經(jīng)過此次新冠疫情，我國(guó)科技界和醫(yī)藥衛(wèi)生界能夠痛定思痛，好好補(bǔ)足在病毒學(xué)研究方面的短板，少做低水平重復(fù)的工作，多作長(zhǎng)線投資和積累，并尊重為病毒研究做出重要貢獻(xiàn)的專家學(xué)者，真正讓我國(guó)冠狀病毒的研究踏上新的臺(tái)階。