淚腺腺樣囊性癌的分期及臨床治療進展

簡天明，孫豐源

0引言

淚腺腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma of the lacrimal gland，LGACC)是淚腺最常見的惡性上皮性腫瘤，約占淚腺惡性腫瘤的60%[1-3]，其惡性程度高，手術后容易復發(fā)、晚期轉移并死亡。臨床分期和各種新技術的應用使淚腺腺樣囊性癌的診療模式已經發(fā)生轉變。

1重視淚腺腺樣囊性癌TNM分期的應用

2002年，美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期手冊(第6版)建議對淚腺癌進行TNM分期，即腫瘤大小的T分期、淋巴節(jié)受累的N分期、遠處轉移的M分期[4]。2009年，美國德州大學MD安德森癌癥中心等8家醫(yī)療機構共同發(fā)表文章報道AJCC分期對于淚腺腺樣囊性癌的預后價值，結果為≥T3期腫瘤的局部復發(fā)率最高可達67%，

表1 AJCC分期(第8版)淚腺癌TNM分期

分類TNM分期主要內容腫瘤大小Tx原發(fā)腫瘤無法評估T0無原發(fā)腫瘤T1腫瘤最大徑≤2cmT1a無骨膜或骨質侵犯T1b僅骨膜侵犯T1c骨膜或骨質侵犯T22cm<腫瘤最大徑≤4cmT2a無骨膜或骨質侵犯T2b僅骨膜侵犯T2c骨膜或骨質侵犯T3腫瘤最大經>4cmT3a無骨膜或骨質侵犯T3b僅骨膜侵犯T3c骨膜或骨質侵犯T4腫瘤侵犯臨近組織,包括鼻竇、顳窩、翼窩、眶上裂、海綿竇、腦組織等T4a腫瘤最大徑≤2cmT4b2cm<腫瘤最大徑≤4cmT4c腫瘤最大經>4cm淋巴結Nx區(qū)域淋巴結無法評估N0無區(qū)域淋巴結轉移N1有區(qū)域淋巴結轉移遠處轉移Mx遠處轉移無法評估M0無遠處轉移M1有遠處轉移

2治療方法對于淚腺腺樣囊性癌預后的影響

2.1手術治療

2.1.1保眼的腫瘤切除術和眶內容剜除術對預后的影響以往文獻表明，眶內容剜除手術并不能提高淚腺腺樣囊性癌的生存率[9-10]，因此在輔助放療的支持下局部腫瘤切除術的應用逐漸增多，以盡可能地保留眼球。Esmaeli等[11]對7例累及眶尖或侵犯顱內的淚腺腺樣囊性癌行眶內容剜除并去除受累骨壁，術后聯(lián)合放療，隨訪12～32mo，雖然未見局部腫瘤復發(fā)，但有5例患者出現(xiàn)遠處轉移并死亡；同一作者數(shù)年后對7例淚腺腺樣囊性癌進行局部腫瘤切除聯(lián)合同步放化療，平均隨訪33mo，未見局部復發(fā)、轉移或死亡[12]。但這并不等于局部腫瘤切除已經可以代替眶內容剜除術，應根據AJCC分期進行保眼的風險評估：對于T1～T2期腫瘤可選擇局部腫瘤切除術；對于≥T3期的腫瘤，局部腫瘤切除的復發(fā)率會高于眶內容剜除術[5,13]。文獻報道術后局部復發(fā)的危險因素包括周圍神經浸潤、腫瘤切緣陽性和較大的侵襲范圍[7]。近年來在多種放化療的輔助下，局部腫瘤切除的復發(fā)率逐漸降低[14-15]，并且考慮到平均發(fā)病年齡約為40歲，大部分患者難以接受術后外觀損毀，所以有學者主張對T3和部分T4期的病例也采用局部腫瘤切除術，但前提條件是能夠相對完整地切除腫瘤，避免視神經和眼外肌功能喪失，減少術后放射治療的眼部毒性，并且需要患者接受保眼手術可能帶來的高復發(fā)風險[16]。對于經眶上裂侵犯顱內、經眶下裂進入翼顎窩或侵犯副鼻竇的T4期病例，單純眶內容手術已經沒有意義，手術的目標是盡可能的大范圍切除腫瘤，為術后輔助放化療創(chuàng)造條件，是否保留眼球應評估術后視力保留機會而定?？傊?，不論采用局部腫瘤切除術或眶內容剜除術，均需要重點關注手術切除范圍。對于腫瘤較大或在眶內廣泛生長、累及眶尖部、保眼手術失敗者，應采用眶內容剜除術，以保障切除范圍[2,5]。

2.1.2術中是否常規(guī)切除淚腺窩骨壁由于淚腺腺樣囊性癌的局部侵襲性較強，大約80%患者存在不同程度的骨侵犯，因此，術中應仔細檢查眶骨，并切除病變部位[6]。關于去除病變骨質的范圍，一部分學者支持大范圍切除淚腺窩骨瓣[11,17-18]；另一部分認為擴大眶骨切除會破壞眶骨屏障，如果復發(fā)可能導致眶外蔓延，特別是顱內侵犯[10,15]。Geoffrey等報導53例淚腺腺樣囊性癌，其中9例行眶內容剜除聯(lián)合局部眶骨切除，44例行局部腫瘤切除(未去除眶骨)術后聯(lián)合放療，結果兩種方法的總體生存率和無病生存率相似，局部復發(fā)率也沒有顯著差異，不能認為大范圍眶骨切除可改善復發(fā)率和生存率，建議在前路開眶下連同腫瘤與局部骨膜一同切除，然后檢查淚腺窩骨質，對可疑的病變骨質進行咬切和燒灼[19]。

2.2放射治療術后輔助放射治療是治療淚腺腺樣囊性癌的重要方法，適合于腫瘤不能完全切除、組織切緣陽性、骨侵犯和嗜神經侵犯的病例[20]。利用三維適型放療(3D CRT)、調強放射治療(IMRT)或調強質子放射治療(IMPT)等新技術，可增強放射療效和減少放療損傷，具有較好的應用前景。

2.2.1質子放射治療質子的相對生物效應(RBE)是光子的1.1倍，即質子照射1Gy等于光子照射1.1Gy，質子劑量的單位為60Co戈瑞相當劑量(CGE)。質子放射治療(proton radiotherapy)獨特的物理特性是質子射線進入體內，能量消耗先形成一個坪區(qū)，在射程終末處能量突然釋放，形成一個高峰，隨后迅速衰減，這種波峰曲線稱為Bragg峰。波峰的寬度可以用質子射線的能量調節(jié)；也可以在照射路徑上插入不同厚度吸收質子的物質，來調整質子束的射程。利用這種特點的質子放療使靶區(qū)得到較大放射劑量，而靶區(qū)前方、后方及兩側的組織得到保護。因此，質子放療的優(yōu)勢是較高的精確性和合理的劑量分布范圍，有利于保護眼球或視神經等重要結構[21]。

質子放療最早用于治療眼內腫瘤[22]，目前用于淚腺腺樣囊性癌并獲得較好的局部控制率和保留有用的視力。MD安德森癌癥中心較早開展保眼手術聯(lián)合質子治療，一般總劑量為60～64CGE，并同步給予順鉑化療：2009年報道11例，隨訪44mo，3例復發(fā)，無轉移及死亡[5]；2016年報道7例，隨訪33mo，未見局部復發(fā)及死亡[12]。馬薩諸塞州眼耳醫(yī)院的Wolkow等[15]報道18例保眼手術聯(lián)合質子放療和光子放療，術后局部復發(fā)4例，遠處轉移并死亡3例，總體中位生存期為18.4a。另外，質子放療后的并發(fā)癥主要是干眼、角膜炎、白內障、放射性視網膜病變、放射性腦損傷。大部分患者3a內的視力可保持在20/40或更好的水平，但由于放射性視網膜病變或視神經病變，會導致視力隨后逐漸下降[15]。

2.2.2中子放射治療中子質量為電子質量的1 838倍，具有較高的相對生物有效性，對細胞增殖不同時期的腫瘤細胞均作用明顯。Gensheimer等[23]報道11例淚腺腺樣囊性癌術后應用中子放射治療(neutron radiotherapy)，對主要靶區(qū)給予較高劑量中子放療(16.8～18.4中子Gy)，對侵犯顱底及海綿狀竇的病灶給予較低劑量中子放療(12.5～13.5中子Gy)，5a局部控制率為80%，5a無病生存率為61%，5年總體生存率為90%。中子放療是一種有效的治療方法，可以延長患者的生存期，控制局部復發(fā)率，但是嚴重的干眼、角膜炎和神經系統(tǒng)是中子放療后的并發(fā)癥，對視功能的損害較為明顯。

2.2.3碳離子放療碳離子等重離子，也可以在靶體積和正常組織之間的界面上產生急劇劑量下降的Bragg峰。碳離子照射與質子放療有相同的物理劑量分布，可以獲得更強的放射殺傷效應和較低的不良反應。碳離子放療(carbon-ion radiotherapy,CIRT)已經被用于治療頭頸部的腺樣囊性癌，并取得一定療效[24]。Mizoguchi等[25]應用碳離子放射治療21例晚期或術后復發(fā)性淚腺上皮癌，3a總體生存率和局部控制率分別為82.2%和79.0%。Akbaba等[26]報道碳離子治療24例淚腺上皮癌，治療耐受性良好，副作用主要是皮炎及干眼，隨訪2.5a期間無視力損失或視力損害發(fā)生。

2.3化學治療

2.3.1經動脈細胞減容化學治療經動脈細胞減容化學治療(intra-arterial cytoreductive chemotherapy，IACC)是一種新輔助化療已經用于晚期腫瘤和高復發(fā)風險的患者。與靜脈化療比較，其優(yōu)點為：(1)在動脈供血區(qū)域內藥劑直達病灶，獲得較高的靶區(qū)濃度和劑量；(2)直接作用于靶毛細血管，藥物吸收率高；(3)剩余藥物在全身靜脈系統(tǒng)中稀釋，降低全身副作用；(4)誘導腫瘤細胞壞死或凋亡，從而使腫瘤體積減小，獲得減容效果，以利于手術治療。1998年，Meldrum等[27]首次報道IACC在晚期淚腺腺樣囊性癌的應用，治療方案包括術前2～3個周期的順鉑動脈化療(第1d，100mg/m2)和阿霉素靜脈化療(第1～3d，25mg/m2)；影像學檢查腫瘤縮小，進行眶內容剜除術；術后輔助55～60Gy放療，并同步給予順鉑靜脈化療(每周20mg/m2)；再進行4個周期順鉑和阿霉素靜脈化療。首選頸外動脈的頜內動脈、腦膜中動脈與淚腺動脈的吻合支進行給藥，避免頸內動脈注射導致的直接腦灌注[27]，以及眼瞼及眼球局部組織壞死的風險[28]。為證實IACC在淚腺腺樣囊性癌中的療效，Tse等[29]報道9例以IACC為主的綜合治療和7例傳統(tǒng)局部治療的效果，結果IACC治療組5a疾病特異性死亡率為16.7%，常規(guī)治療組為57.1%；IACC治療組5a累計復發(fā)率為23.8%，常規(guī)治療組為71.4%。該研究表明，IACC作為淚腺腺樣囊性癌綜合治療的組成部分，在局部控制和總體生存率方面具有一定作用。Tse等[30]對比術前IACC和術后復發(fā)IACC的效果，兩組動脈化療均有一定減容效果，前者的復發(fā)率和生存率明顯優(yōu)于后者，并認為術前化療的效果較好是由于淚腺動脈完整而充分發(fā)揮動脈灌注的作用，而后者不能達到最佳效果存在以下因素：(1)腫瘤不完全切除及眶外側壁破壞；(2)無完整淚腺動脈以支持動脈內化療藥效；(3)無法完成全部動脈、靜脈化療計劃。但是，也有觀點認為淚腺腫瘤切除后通過殘留淚腺動脈和頸外動脈系統(tǒng)的吻合支仍可將藥物輸送至腫瘤區(qū)域，因此淚腺動脈的完整性可能并非絕對因素[31]。

值得注意的是，采用IACC聯(lián)合靜脈化療時不僅要關注動脈灌注的副作用，還應考慮到順鉑和阿霉素的毒性，包括順鉑的耳毒性和腎毒性，以及阿霉素的心臟毒性。Tse等[30]治療21例患者并完成51次動脈內插管化療，證明IACC是安全的并且耐受性良好，沒有出血、血栓性腦卒中或眼部毒性，但有5例動脈插管引起的發(fā)熱性中性粒細胞減少，1例眼動脈栓塞導致失明和眼瞼壞死。動脈內新輔助化療的應用需要密切的監(jiān)護和長期的觀察，在篩選適宜病例、完善治療方案、增加病例數(shù)量和對照研究方面還應進一步完善。

2.3.2靜脈化療化學治療的研究一般在頭頸部腺樣囊性癌中開展。這是由于腺樣囊性癌具有共同的胚胎學起源、病理形態(tài)和嗜神經侵襲特征[32]。但是單獨靜脈化療對轉移性腺樣囊性癌的效果并不理想，僅鉑類和蒽環(huán)類化合物具有相對較好的抗腫瘤作用，雖然聯(lián)合使用抗腫瘤效果較好，但由于較高的毒副作用難以長期使用[33]。

2.4分子靶向治療分子遺傳學研究顯示，特異性基因突變和基因融合可能是未來腫瘤靶向治療的目標。Persson等[34]在淚腺、乳腺、頭頸部腺樣囊性癌中發(fā)現(xiàn)MYB-NFIB基因的融合轉錄，即6號染色體和9號染色體易位，t(6,9)(q22-23;p23-24)，導致編碼轉錄因子MYB和NFIB的基因之間的融合。Andersson等[35]發(fā)現(xiàn)腺樣囊性癌的MYB-NFIB融合由Akt依賴的IGF1R(胰島素樣生長因子1受體)信號通路介導，調控細胞周期、RNA修飾和DNA復制，以促進腫瘤增殖。Morelli等[36]和Calvo等[37]報道IGF1R抗體Figitumumab對單個腺樣囊性癌患者治療，分別維持病情穩(wěn)定6mo和1.5a。因此，IGF1R-MYB-NFIB軸可能是腺樣囊性癌治療的關鍵靶點。另外，針對NOTCH基因突變和表皮生長因子受體EGFR-RAS-RAF級聯(lián)的靶向治療也得到廣泛關注[38]。Nie等[39]報道1例Erlotinib(埃羅替尼，靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑)控制淚腺腺樣囊性癌的肺轉移，維持14mo治療效果。

目前抑制腺樣囊性癌的Ⅱ期臨床試驗結果仍不理想，分子靶向藥物沒有表現(xiàn)出超過傳統(tǒng)化療的抗腫瘤作用。Dovitinib(多韋替尼，靶向FGFR、VEGFR和PDGFR)的客觀反應率為6%，中位無進展生存期為8.2mo[40]。Lenvatinib(樂伐替尼，靶向VEGFR，F(xiàn)GFR，PDGFR等)的客觀反應率為16%，中位無進展生存期為17.5mo[41]。Axitinib(阿西替尼，靶向VEGFR、PDGFR、KIT)的客觀反應率為9%，中位無進展生存期為5.7mo[42]。因此，對新的作用機制和藥物的研究還需不斷深入。

3總結及展望

綜上所述，淚腺腺樣囊性癌需要在多學科合作的基礎上，進行長期的綜合治療。AJCC分期指導下的保眼手術聯(lián)合輔助放化療，已經獲得較好的局部控制水平，但對遠期轉移及死亡還缺乏有效的控制方法。尋找有效的治療靶點，開展更大樣本的多中心臨床研究將是今后的突破方向。