小劑量咪達唑侖對老年下腹部短小手術患者術后譫妄的影響

劉明國

(湖北省中醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430061)

術后譫妄(postoperative delirium，POD)屬于老年患者常見、多發(fā)的術后精神并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為注意力顯著障礙、精神運動性激動或遲滯及睡眠-覺醒紊亂[1]。流行病學研究結果表明，>15.0%的POD患者年齡>60歲，其病死率可達4.0%[2]。POD不僅可延緩患者術后康復進度，且極易引發(fā)患者抑郁癥狀甚至產生嚴重自殺傾向，同時，增加了醫(yī)療經濟負擔和醫(yī)護人員工作負荷[2-3]。因此，臨床需重視并積極預防老年患者POD。咪達唑侖因誘導起效快、鎮(zhèn)靜催眠作用良好、蘇醒時間短及對心血管系統(tǒng)影響小等優(yōu)點，被廣泛應用于麻醉誘導過程中[4]。有研究結果表明，咪達唑侖存在劑量依賴性的遺忘效應，麻醉誘導過程中使用小劑量咪達唑侖能產生滿意的鎮(zhèn)靜效果，減少其他麻醉藥用量[5]。但臨床關于小劑量咪達唑侖能否減少POD的報道相對少見。因此，本研究探討了小劑量咪達唑侖對老年下腹部短小手術患者術后譫妄的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年10月至2018年10月湖北省中醫(yī)院收治的擇期行下腹部短小手術的老年患者120例。納入標準：年齡60～85歲；體質量50～85 kg；根據(jù)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)相關標準，ASA分級Ⅱ—Ⅲ級；簽署手術知情同意書。排除標準：合并嚴重中樞神經系統(tǒng)損傷者；既往有精神類藥物(鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥等)治療史者；長期接受抗炎藥或免疫調節(jié)劑治療者；癲癇病史者；語言溝通及聽力障礙者；重要臟器器質性病變者；既往有心臟、腰部及神經系統(tǒng)手術史者；腦血管意外病史者；既往有阿片類及苯二氮類藥物過敏史者；對本研究麻醉方式和乳劑存在禁忌證者；有內分泌疾病史者。隨機分為小劑量組、大劑量組和對照組，每組40例。三組患者基線資料的均衡性較高，可比性強，見表1。

表1 三組患者基線資料比較

1.2 方法

(1)術前4 h常規(guī)禁食、禁水，高血壓者控制血壓在160/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下至術晨。進入手術室后，采用多功能監(jiān)測儀(Philips MP50型)常規(guī)監(jiān)測患者的心電圖(ECG)、心率(HR)、呼氣末二氧化碳分壓(Pet CO2)、血壓(BP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)及雙頻腦電指數(shù)(BIS)，術前常規(guī)輸注平衡鹽溶液500 ml以擴容，給予患者乳酸鈉林格氏液500 ml靜脈滴注。(2)全身麻醉誘導：小劑量組患者給予咪達唑侖0.02 mg/kg靜脈泵入治療；大劑量組患者給予咪達唑侖0.1 mg/kg靜脈泵入治療；對照組患者給予0.9%氯化鈉注射液2 ml靜脈泵入治療。三組患者均在5 min靜脈泵入完畢。所有患者全身麻醉誘導給予芬太尼0.1～0.2 mg靜脈注射，再給予異丙酚1.5 mg/kg和順阿曲庫銨0.1 mg/kg靜脈注射，麻醉誘導后，經口置入Laryngeal Mask喉罩連接呼吸機進行機械通氣，麻醉機設置參數(shù)為：吸氣壓力11 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，通氣頻率14次/min，吸呼比1∶2維持，氧流量1.5～2.5 L/min，與壓縮空氣混合吸入，術中PETCO2維持于35～45 mm Hg，氧濃度控制在約40%。(4)麻醉維持：術中持續(xù)靜脈泵注異丙酚4～8 mg/(kg·h)，追加芬太尼0.05～0.1 mg，給予順苯磺酸阿曲庫銨間斷靜脈注射，隨時調整異丙酚、芬太尼用量，密切監(jiān)測其生命體征，根據(jù)手術進程停藥。術畢前30 min停用肌肉松弛藥，術畢切口縫皮開始，停止麻醉藥輸注，待患者自主呼吸恢復、呼吸頻率≥10～12次/min、潮氣量≥6～7 ml、脫氧吸空氣5 min后SpO2≥95%后拔除喉罩，再常規(guī)應用阿托品0.5 mg、新斯的明0.3～0.5 mg拮抗肌肉松馳藥，依據(jù)手術情況常規(guī)給予患者氟馬西尼0.3 mg，以拮抗其體內殘余咪達唑侖。

1.3 觀察指標

(1)生命體征指標：監(jiān)測時間選取麻醉誘導前(T0)、給藥后5 min(T1)、手術開始切皮時(T2)、手術5 min(T3)、手術10 min(T4)、手術30 min(T5)和術畢(T6)，記錄三組患者不同時間點的平均動脈壓(MAP)、HR及SpO2。(2)麻醉藥用量：記錄三組患者術中異丙酚和芬太尼的用量。(3)譫妄評估：選用譫妄量表分析系統(tǒng)(confusion assessment method-chinese reversion，CAM-CR)[6]相關診斷標準評估三組患者術后1、6、24、48及72 h的譫妄情況。CAM-CR量表為半定式評定量表，內容涉及急性病程、注意障礙、思維混亂、意識障礙、記憶減退、知覺障礙、興奮遲滯、病情波動及睡眠-覺醒周期改變等11個條目，采用4級評分法(1～4分)，分別表示不存在、輕度存在、中度存在及重度存在，分值為11～44分；當分值≥22分，可判斷患者為譫妄。(4)血清皮質醇(Cor)水平測定：于術前及術后1 d，采集三組患者清晨空腹靜脈血，經離心分離，靜置，取上清液，冷藏備檢。采用化學發(fā)光檢測法測定三組患者血清Cor水平。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用形式記錄，重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，若差異有統(tǒng)計學意義，兩組間進一步比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用LSD-t檢驗；治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組患者不同時間生命體征指標水平比較

與T0時相比，小劑量組患者T2—T6時的MAP水平呈先升高后降低趨勢，大劑量組和對照組患者T1—T6時的MAP水平呈先升高后降低趨勢，均明顯高于同組T0時；小劑量組患者T1—T2時、大劑量組T1—T4時和對照組T1—T6時的HR水平均呈逐漸升高趨勢，明顯高于同組T0時，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。T0—T6時，三組間關于MAP的時間點效應及時間點與組間交互效應，關于HR的時間點效應比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；三組間關于SpO2的組間效應、時間點效應及時間點與組間交互效應比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2 三組患者術中異丙酚、芬太尼用量比較

三組患者組間異丙酚、芬太尼用量比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中，大小劑量組患者明顯低于對照組，小劑量組患者明顯低于大劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3 三組患者不同時間CAM-CR評分比較

術后1～72 h，三組患者CAM-CR評分先升高后降低；術后1～24 h，三組患者CAM-CR評分組間比較的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；三組患者組內不同時間點CAM-CR評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表2 三組患者不同時間生命體征指標水平比較

表3 三組患者術中異丙酚、芬太尼用量比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與大劑量組比較，bP<0.05

Note: vs. control group,aP<0.05; vs. high-dose group,bP<0.05

2.4 三組患者不同時間血清Cor水平比較

術后1 d，三組患者血清Cor水平較術前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；三組患者組間比較的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；大、小劑量組患者血清Cor水平明顯低于對照組，小劑量組患者明顯低于大劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表4 三組患者不同時間CAM-CR評分比較分)

3 討論

隨著社會老齡化程度的進一步加深，老年手術患者數(shù)量劇增。老年患者由于身體機能日益減退，常合并各種慢性基礎性疾病，腦血流量逐漸減少，腦代謝速率越發(fā)緩慢，大腦皮質對缺氧的耐受能力和藥物代謝能力嚴重降低；加之腦組織和多處神經核的退行性衰變，嚴重影響中樞神經遞質系統(tǒng)的表達、調控功能，造成中樞神經遞質含量逐漸減少，極易引發(fā)腦功能障礙，一旦受到外科手術刺激，極易出現(xiàn)POD[7]。同時，麻醉誘導后，極易出現(xiàn)低血壓，加之術前長期禁食、禁飲，可導致血容量不足和腦部長時間缺血缺氧，從而增加POD發(fā)生概率。大部分下腹短小手術因椎管內麻醉不能達到完全阻滯效果，造成手術操作對腹膜、內臟的牽拉對機體產生傷害性刺激，并將該信號通過神經通路向心傳導產生不同程度的內臟牽拉痛感，再通過內臟神經反射影響血液動力學平衡，導致HR、BP及呼吸等變化。咪達唑侖作為廣泛應用于臨床麻醉誘導過程中的鎮(zhèn)靜藥，具有良好鎮(zhèn)靜、順應性遺忘、催眠、抗焦慮、抗驚厥和肌肉松馳的功效。通常，臨床麻醉醫(yī)師出于對蘇醒時間長短的考慮，常在老年患者麻醉誘導中給予咪達唑侖，以達到良好麻醉效果。因此，以往臨床行下腹短小手術麻醉常選擇輔助應用較大劑量咪達唑侖來消除患者緊張情緒，提高麻醉質量和患者手術舒適性。但是，麻醉醫(yī)師在長期的工作實踐中發(fā)現(xiàn)，在老年患者全身麻醉誘導中不給予或者僅給予極少量咪達唑侖，同樣能達到良好的麻醉效果，在老年患者術畢蘇醒時間和蘇醒質量上具有一定的優(yōu)勢[8]。本研究針對120例行下腹短小手術治療的老年患者，探討不同劑量咪達唑侖和不使用咪達唑侖對老年患者POD的影響，發(fā)現(xiàn)小劑量咪達唑侖的麻醉效果佳，可起到良好鎮(zhèn)靜效果，能減輕對老年患者的血液動力學干擾，對呼吸參數(shù)和肺功能影響作用較輕，有利于減少POD的發(fā)生。

表5 三組患者不同時間血清Cor水平比較

注：與術前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與大劑量組比較，cP<0.05

Note: vs. before surgery,aP<0.05; vs. control group,bP<0.05; vs. high-dose group,cP<0.05

本研究中，三組患者的HR、MAP水平均呈先升高后降低趨勢，而小劑量組的變化幅度相對其他兩組較輕，其次是大劑量組，說明小劑量咪達唑侖更利于維持下腹短小手術患者的血流動力學平衡，與張爽等[8]的研究結果相似。T2、T3及T6時，HR、MAP的波動幅度最大，考慮為麻醉藥注射后，手術開始切皮等操作即刻能對患者機體產生一定刺激，引發(fā)機體應激反應，繼而影響交感神經系統(tǒng)，引起交感神經興奮，并作用于腎上腺髓質素(ADM)，使ADM對兒茶酚胺表達過量，從而導致心肌耗氧和心血管負荷增加[9]。而后，隨著鎮(zhèn)靜效果持續(xù)強化，對患者產生的刺激持續(xù)降低，故三組患者HR、MAP水平呈逐漸降低趨勢。侯雪琦等[5]的研究結果表明，麻醉誘導前靜脈注射小劑量咪達唑侖能達到滿意鎮(zhèn)靜效果和順行性遺忘效應，在不影響患者術后蘇醒時間的同時，還可有效預防POD。張莉等[10]將小劑量咪達唑侖復合麻醉藥應用于眼科手術患者中，能明顯減輕患者的應激反應，降低其血壓和兒茶酚胺水平。武霄[11]將小劑量咪達唑侖復合芬太尼用于全身麻醉誘導中，對維持老年手術患者的血流動力學穩(wěn)定起到協(xié)同作用。此外，小劑量咪達唑侖所引起的HR、MAP短暫、小幅度升高，有助于機體血液搏出量增加，改善左心室的后負荷，以促進心臟供氧和組織灌注，對下腹部短小手術建立二氧化碳氣腹所致機體血液動力學改變有一定積極改善作用。

張大志等[12]的研究結果顯示，阿片類藥物可能增加POD的發(fā)生。其中，異丙酚能夠內源性生理拮抗γ-氨基丁酸及其受體，而γ-氨基丁酸是腦內主要抑制性神經遞質，其表達異?？捎绊懼袠猩窠浵到y(tǒng)而產生急性功能障礙，是導致POD發(fā)生的主要作用機制[13]。本研究結果顯示，大、小劑量組患者異丙酚、芬太尼用量明顯低于對照組，小劑量組患者明顯低于大劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；說明小劑量咪達唑侖能起到良好麻醉效果，減少阿片類藥物的使用。其次，本研究中，術后1～72 h，三組患者的CAM-CR評分呈先升高后降低趨勢，術后1～24 h，三組患者CAM-CR評分組間比較的差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其中小劑量組CAM-CR評分變化幅度最??；提示小劑量咪達唑侖對預防老年下腹短小手術患者的POD有一定臨床意義。相關研究結果表明，血清Cor水平升高可提示POD的發(fā)生[14]。本研究中，術后1 d，三組患者血清Cor水平較術前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；大、小劑量組患者血清Cor水平明顯低于對照組，小劑量組患者明顯低于大劑量組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；可進一步說明小劑量咪達唑侖可能通過降低血清Cor水平增幅以達到減少POD的發(fā)生。考慮其作用機制可能為，在麻醉誘導時應用小劑量咪達唑侖，能作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，產生負反饋抑制作用，以降低Cor水平。

綜上所述，小劑量咪達唑侖用于老年下腹部短小手術中的鎮(zhèn)靜效果更佳，有利于老年患者術中循環(huán)穩(wěn)定，減少麻醉藥用量，減少POD的發(fā)生。在提高患者術后早期康復質量、患者及家屬術后舒適感的同時，降低了麻醉醫(yī)師和復蘇室護師的工作量，對優(yōu)化醫(yī)療資源起到了一定積極作用。