痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童肺炎支原體肺炎痰熱閉肺證的臨床研究Δ

劉 坤，陳 超

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科，江蘇 南京 210014)

肺炎支原體肺炎(mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP)是兒童時期常見的肺炎類型之一，其病原為肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)[1]。兒童MPP一年四季均可發(fā)病，患兒主要癥狀、體征為咳嗽(發(fā)生率高達(dá)80%～100%)、發(fā)熱(發(fā)生率約為44.4%，且?guī)缀跛兄匕YMPP患兒均會出現(xiàn)發(fā)熱)及肺部啰音等。近年來，中西醫(yī)療法在兒童MPP的臨床治療中均發(fā)揮著良好的作用，故為了取得更好的防治效果，臨床上主張采用中西醫(yī)結(jié)合治療的綜合方案[2]。其中，西醫(yī)的綜合方案以抗MP感染為主。阿奇霉素具有廣譜抗菌活性，并對MP等其他病原體也有效，是目前兒童MPP抗MP感染的一線藥物[3]。辨證口服中藥是中醫(yī)治療MPP的常用綜合方案之一[4]。痰熱濃煎劑為南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(以下簡稱“我院”)協(xié)定方，有清熱化痰、開肺定喘之效，適用于MPP痰熱閉肺證。故本研究通過觀察痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童MPP痰熱閉肺證的臨床效果，評價該中西醫(yī)結(jié)合治療方案的應(yīng)用價值，以期探索臨床治療兒童MPP療效更顯著的途徑，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年6月我院收治的94例MPP患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足MPP的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及痰熱閉肺證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]；未合并其他系統(tǒng)感染；患兒法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書；無氣道及肺部手術(shù)史；年齡1～14歲，性別不限；入組前未有針對本次MPP的抗MP等相關(guān)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：有阿奇霉素禁忌證者；依從性較差者；確診為肺結(jié)核、肺炎衣原體肺炎及細(xì)菌性肺炎等其他類似疾病者；肝腎功能不全者；對痰熱濃煎劑中任何成分過敏者；伴精神異常者；合并肺不張、肺梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。采用簡單隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對照組，每組47例。觀察組患兒中，男性27例，女性20例；年齡1～14歲，平均(8.3±2.6)歲；發(fā)病至就診時間10 h至9 d，平均(3.3±1.0) d；體質(zhì)量8.5～40.9 kg，平均(24.8±7.5) kg。對照組患兒中，男性24例，女性23例；年齡1～13歲，平均(7.9±2.3)歲；發(fā)病至就診時間12 h至10 d，平均(3.6±1.2) d；體質(zhì)量8.9～41.4 kg，平均(24.1±7.0) kg。兩組患兒基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

所有患兒均采取相同的臥床休息、呼吸道隔離及向家長宣教MPP護(hù)理等一般治療，退熱、祛痰及平喘等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒予以注射用阿奇霉素(規(guī)格：0.25 g)，10 mg/(kg·d)，靜脈滴注，1日1次，連用3 d；停用4 d后，改為阿奇霉素顆粒(規(guī)格：0.1 g)10 mg/(kg·d)，口服，1日1次，連用3 d。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用痰熱濃煎劑[處方：蜜麻黃、炒芥子及甘草各2 g，法半夏3 g，炒萊菔子、蜜款冬花、葶藶子及陳皮各4 g，酒黃芩5 g，蜜桑白皮、浙貝母、蜜百部、燀苦杏仁及虎杖各6 g，石膏(先煎)、魚腥草各9 g]，1日1劑，加水濃煎，共取藥汁50～100 ml，可分多次口服，連續(xù)治療10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組患兒發(fā)熱、咳嗽及肺部啰音等改善時間。(2)治療后復(fù)查胸部X線，計算兩組患兒胸部X線檢查陰影消失率。(3)咳嗽積分：根據(jù)日間和夜間咳嗽癥狀的嚴(yán)重程度均分為6個等級，依次計0～5分，分值越高則咳嗽癥狀越嚴(yán)重，即日間咳嗽積分越高表明日間咳嗽對患兒日?；顒拥挠绊懺酱?，而夜間咳嗽積分越高說明夜間咳嗽對患兒睡眠的影響越大[6]。(4)治療前后使用ADVIA 2120i型血細(xì)胞分析儀(德國西門子公司)對兩組患兒進(jìn)行血常規(guī)檢查，主要觀察中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值，計算中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值的比值(NLR)。(5)采集兩組患兒肘靜脈血3 ml，制備血清樣本并置于-20 ℃冰箱中凍存?zhèn)溆?，使用MK3型酶標(biāo)儀(美國熱電公司)及酶聯(lián)免疫法測定血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，使用生化分析儀檢測血清丙二醛(MDA，硫代巴比妥酸法)、超氧化物歧化酶(SOD，羥胺法)水平，試劑盒均購自上海滬崢生物科技有限公司，按說明書進(jìn)行操作。(6)記錄兩組患兒因用藥而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

臨床痊愈：體溫恢復(fù)正常，主癥(發(fā)熱、咳嗽、咯痰及喘促)消失，其他臨床癥狀(如胸悶納呆、面赤口渴等)消失或明顯好轉(zhuǎn)，肺部體征消失或胸部X線檢查陰影明顯吸收；顯效：體溫恢復(fù)正常，主癥(發(fā)熱、咳嗽、咯痰及喘促)及其他臨床癥狀(如胸悶納呆、面赤口渴等)明顯好轉(zhuǎn)，肺部體征明顯好轉(zhuǎn)；有效：主癥(發(fā)熱、咳嗽、咯痰及喘促)減輕及肺部體征好轉(zhuǎn)；無效：主癥(發(fā)熱、咳嗽、咯痰及喘促)無明顯變化或加重，其他臨床癥狀(如胸悶納呆、面赤口渴等)也多無改善或加重[6]?？傆行?(臨床痊愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.029，P=0.045)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患兒主要癥狀、體征改善情況比較

治療后，觀察組患兒主要癥狀、體征(發(fā)熱、咳嗽及肺部啰音)的改善時間均明顯短于對照組，胸部X線檢查陰影消失率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒主要癥狀、體征改善情況比較

2.3 兩組患兒治療前后咳嗽積分比較

治療后，兩組患兒的日間、夜間咳嗽積分均較治療前明顯降低，且觀察組患兒降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患兒治療前后外周血NLR和血清TNF-α、IL-6、MDA及SOD水平比較

治療后，兩組患兒外周血NLR和血清TNF-α、IL-6及MDA水平均明顯低于治療前，血清SOD水平均明顯高于治療前，且觀察組患兒上述指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患兒治療前后咳嗽積分比較分)

表4 兩組患兒治療前后外周血NLR和血清TNF-α、IL-6、MDA及SOD水平比較

注：與對照組治療后比較，*P<0.05

Note: vs. the control group after treatment,*P<0.05

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，兩組患兒未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

兒童MPP屬中醫(yī)學(xué)“外感熱病”“肺炎喘咳”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，兒童MPP的病因包含內(nèi)因和外因2個方面，其中小兒肺臟嬌嫩、衛(wèi)外不固是其內(nèi)因，外因責(zé)之于感受風(fēng)熱之邪，外邪入里化熱，熱灼肺津，煉液成痰，痰熱膠結(jié)，閉阻肺絡(luò)，故痰熱閉肺是MPP的基本病機(jī)[7]。中醫(yī)治法宜采取清熱化痰、宣肺止咳和肅肺平喘之法。痰熱濃煎劑是以東漢著名醫(yī)學(xué)家張仲景所著《傷寒論》中主治肺熱喘證的名方——麻黃杏仁甘草石膏湯為基礎(chǔ)方配制而成。方中蜜麻黃有宣肺平喘之效，石膏清泄肺熱，兩者共為君藥；炒芥子溫肺豁痰利氣，浙貝母、法半夏有清熱化痰之功，燀杏仁、蜜百部則可苦降肺氣、止咳潤肺和祛痰平喘，虎杖、蜜桑白皮、酒黃芩和葶藶子亦有瀉肺平喘之功效，蜜款冬花潤肺下氣、止咳化痰，此十者共為臣藥；炒萊菔子下氣定喘、消食化痰，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，魚腥草清熱解毒，此三者共為佐藥；甘草潤肺止咳、清熱解毒，調(diào)和諸藥，為使藥；諸藥合用，共奏清熱滌痰、泄肺開閉之功效，正切中兒童MPP痰熱閉肺證之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。阿奇霉素為第2代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，除了較強(qiáng)的抗MP活性外，還具有抗炎、調(diào)節(jié)氣道分泌和調(diào)節(jié)免疫功能等藥理作用，已成為西醫(yī)治療兒童MPP的首選藥物之一[8]。

一項(xiàng)用藥規(guī)律聚類分析結(jié)果顯示，當(dāng)代醫(yī)家治療小兒MPP使用頻率較高的中藥材包括麻黃、甘草、半夏、葶藶子、黃芩、桑白皮、石膏和杏仁等[9]。藥理研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，麻杏石甘湯可能通過抗急性肺損傷、鎮(zhèn)咳平喘、抑制炎癥物質(zhì)釋放及肥大細(xì)胞脫顆粒和調(diào)節(jié)免疫功能等多靶點(diǎn)的作用途徑，達(dá)到治療呼吸系統(tǒng)疾病的目的[10]。同時，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，魚腥草、桑白皮單藥均具有抑制MP的作用，且兩者配伍使用能發(fā)揮協(xié)同抗MP的效果[11]。另外，楊長福等[12]報道，藥對桑白皮、百部提取物可能通過下調(diào)肺組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1、α-平滑肌肌動蛋白和上皮型鈣黏蛋白的表達(dá)方式，起到減輕肺纖維化炎癥和抑制膠原合成的作用?？梢姡狙芯繉⑻禑釢饧鍎?yīng)用于兒童MPP的臨床治療具備一定的理論基礎(chǔ)與實(shí)踐價值。本研究中，觀察組患兒的總有效率明顯高于對照組，主要癥狀、體征的改善情況明顯優(yōu)于對照組，治療后咳嗽積分明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童MPP痰熱閉肺證的療效值得肯定。

NLR是反映MPP患兒全身炎癥狀態(tài)的一個經(jīng)濟(jì)、高效及客觀的綜合性參數(shù)[13]。炎癥因子在MPP的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。其中，TNF-α作為前炎癥因子，可能通過直接損傷肺內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)微血栓形成、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、降低肌細(xì)胞跨膜電位和激活補(bǔ)體系統(tǒng)等廣泛的生物學(xué)活性，參與MPP患兒呼吸系統(tǒng)及全身組織炎性損傷；IL-6是MPP急性期合成的重要炎癥介質(zhì)，其一方面可通過介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化，刺激其他炎癥介質(zhì)的釋放，以進(jìn)一步擴(kuò)大機(jī)體炎癥反應(yīng)，另一方面能通過誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的增殖亢進(jìn)，致使自身抗體過度產(chǎn)生，導(dǎo)致患兒出現(xiàn)一系列肺內(nèi)外的異常表現(xiàn)[14]。MP可通過直接釋放超氧游離基和過氧化氫，并與內(nèi)源性毒性氧分子(由宿主細(xì)胞產(chǎn)生)共同作用，而產(chǎn)生氧化應(yīng)激；同時，由MP釋放的過氧化陰離子會阻斷宿主細(xì)胞合成過氧化酶，導(dǎo)致過氧化物的酶解減少，從而造成過氧化物在體內(nèi)不斷蓄積，最終使得氧化應(yīng)激持續(xù)加重。其中，MDA作為脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物，不僅能反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化的嚴(yán)重程度，還可間接反映細(xì)胞損傷的程度；SOD是體內(nèi)清除氧自由基的重要組分[15]。周建龍等[16]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，半夏提取物可能通過抑制炎癥因子TNF-α表達(dá)的方式，上調(diào)肺組織中水通道蛋白5的表達(dá)，而發(fā)揮減輕肺水腫的作用。黃麗華等[17]報道，杏仁黃酮具有較強(qiáng)的抗氧化活性，能有效清除羥自由基、超氧陰離子自由基等氧自由基。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒外周血NLR和血清TNF-α、IL-6及MDA水平均明顯低于對照組，血清SOD水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童MPP痰熱閉肺證的增效作用可能是通過拮抗機(jī)體炎癥反應(yīng)、調(diào)控氧化應(yīng)激的途徑實(shí)現(xiàn)的。另外，治療過程中，兩組患兒未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，痰熱濃煎劑聯(lián)合阿奇霉素治療兒童MPP痰熱閉肺證的整體療效顯著，能有效緩解患兒相關(guān)癥狀、體征，改善氣道、肺部及全身炎癥反應(yīng)，糾正機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，且患兒耐受性較好。