CTC檢測對乳腺癌診治中預后評估的意義

柯立池

摘要：大量研究表明循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的形成是導致乳腺癌患者發(fā)生遠處轉移的重要因素，其可用于評估乳腺癌患者預后情況及藥物療效。與傳統(tǒng)檢測方法相比，對乳腺癌患者進行CTC檢測，可相對無創(chuàng)的獲取腫瘤細胞樣本，故對其動態(tài)監(jiān)測能更好的評估乳腺癌患者預后，并預測轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（ PFS） 及總體生存率（OS），同時評估各階段藥物療效并相應調整最佳治療方案。

關鍵詞：循環(huán)腫瘤細胞，乳腺癌，預后評估

1引言

近年來隨著人們生活習慣的不斷改變，乳腺癌成為了女性患者常見的腫瘤疾病之一。如何進行精準有效的篩查檢測變得尤為重要?，F(xiàn)階段臨床上常見的檢測乳腺癌的方法包括乳腺超聲、MRI、乳腺鉬靶等和血清腫瘤標記物CA199、CA125、CA153、CEA等測定。分子生物學方面的指標主要包括雌激素、孕激素受體以及表皮生長因子受體[1]。因自身的特異度及敏感度不同，故不同檢測指標的應用價值各不相同。循環(huán)腫瘤細胞 （circulating tumor cell， CTC） 是一種從乳腺癌患者血液中發(fā)現(xiàn)的細胞，其為從腫瘤組織脫離進入外周血的腫瘤細胞。CTC 在腫瘤檢測中的優(yōu)勢為微創(chuàng)、簡便[2]。研究發(fā)現(xiàn)，早期乳腺癌患者中20% ～ 30% 的患者外周血中可檢測出?CTC，并通過血液傳播引起遠處轉移[3，4]。因此，提高對 CTC 檢測的重視及篩查 ，可更好的評估轉移性乳腺癌患者的無進展生存期（ PFS） 及總體生存期。另外，動態(tài)監(jiān)測CTC對于乳腺癌藥物治療十分重要，CTC 數(shù)目動態(tài)變化可選擇最佳的化療方案，調整用藥方向。

2?CTC檢測對診治乳腺癌的意義

2.1CTC檢測對乳腺癌患者預后的評估

一直以來，研究認為CTC的動態(tài)監(jiān)測與轉移性乳腺癌（ metastatic breast cancer，MBC） 的預后進展密切相關， 而針對早期乳腺癌（ early breast cancer，EBC） ，CTC的監(jiān)測存在爭議。但近年來，陸續(xù)有研究證實CTC在EBC患者中的應用價值。在國外，有研究報道，?EBC 患者中CTC的檢出率從?21. 5%～24%不等，當患者外周血中檢出≥ 1個CTC/7.5 mL?時，患者的?DFS 及?OS 更短[5-7]。德 國 有一項納入 2 026 例EBC 患者的多中心隨機研究發(fā)現(xiàn)，化療前的CTC 檢出率為 21. 5%，并認為CTC 可作為早期乳腺癌的獨立預后指標[7]。

另外，多個乳腺癌國內外指南也指出了檢測CTC與早期乳腺癌的預后關系。2018?年 第八版AJCC 指南指出，早期乳腺癌患者如果檢出?CTC≥ 1 個/7.5 mL 時，提示患者預后不佳，同時指南還將 CTC 列為繼 ER/PR、Her‐2、Ki‐67 和腫瘤組織學分級之后的又一項乳腺癌預后評估指標。2019 CSCO 乳腺癌診療指南首次指出，可以通過檢測外周血動態(tài)了解乳腺癌患者CTC數(shù)目，替代組織樣本進行病理診斷、疾病監(jiān)測、分子測序等，更精準的評估乳腺癌患者的預后情況。通過監(jiān)測乳腺患者的?CTC 數(shù)目，選擇個體化治療方案，從而實現(xiàn)乳腺癌精準治療[8]。

在CTC評估MBC預后的研究上，Bidard FC等人在2014 的一項臨床研究共納入1944 例MBC患者，其中911 位患者治療前的?CTC 計數(shù)>?5 個/7.5 mL。這些乳腺癌患者無進展生存期和總生存期更短[9]。Smerage JB等人研究顯示，75%的MBC患者中，可以檢測出CTC。即使患者在使用一線化療后，仍大約 50%的轉移性乳腺癌患者會出現(xiàn) CTC 數(shù)目升高，提示預后不佳。[10]。Iwata H等人研究也認為CTC可作為乳腺癌患者的預后預測指標，該臨床試驗發(fā)現(xiàn)，HER-2陰性的轉移性乳腺癌患者中，CTC ≥2 個/7.5 mL，患者預后更差[11]。其他也有研究進一步驗證了CTC 在 MBC中的預后價值，并認為 CTC≥5 個/7.5 mL可以作為一個有效指標來評估預后較差的 MBC 患者。[12-13]。

2017 年 第八版AJCC指南中，將外周血 CTC≥ 5 個/7.5 mL作為提示MBC患者預后不佳的評估指標。因此，越來越多研究已將CTC 計數(shù)作為MBC 患者的預后評估指標。

2.2 CTC檢測用于乳腺癌患者藥物治療

2.1.2 CTC檢測在化療治療中的應用

許多研究發(fā)現(xiàn)，對接受輔助化療的早期乳腺癌患者進行CTC檢測，其結果充分顯示患者的腫瘤細胞對化療藥物所產生的效果與CTC陽性檢出率呈顯著負相關。通常以檢測到外周血中?≥1個CTC/7.5 mL為CTC陽性標準。

2014年，德 國 Rack等人的臨床研究納入新輔助治療前患者2026人，新輔助治療后1429人，以檢測到外周血中?≥1個CTC/7.5 mL為CTC陽性標準，435例新輔助治療前的乳腺癌患者，占比為21.5%呈現(xiàn)CTC 陽性，新輔助治療后330 例為?CTC 陽性，占比為22.1%。分析發(fā)現(xiàn)，CTC 可作為?DFS 和 OS的預測指標，CTC陽性的乳腺癌患者預后更差[7]。2017年Pierga JY等人開展的一項臨床研究，共納入152例局部晚期乳腺癌患者，39%患者在新輔助化療前呈現(xiàn)CTC陽性。而通過四周期化療治療后，CTC陽性患者只占比為9%。研究還發(fā)現(xiàn)患者在新輔治療達到 PCR 且未呈現(xiàn)CTC陽性，總體生存率可高達94%，研究認為監(jiān)測CTC對于新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者預后評估意義重大[14]。最新的美國NCCN 指南亦是指出MBC患者在輔助化療后，CTC數(shù)目持續(xù)增加，意味著患者的OS和PFS相對較差。

結合這些研究結果進行總結，不難發(fā)現(xiàn)，CTC檢測可以作為檢驗乳腺癌治療效果的重要指標，因此CTC檢測對于早期乳腺癌患者的診治與治療都具有一定的指導價值。

2.2.2CTC檢測在抗Her-2靶向治療中的應用

靶向治療作為乳腺癌患者的重要治療手段之一，通常只針對 HER-2 擴增型乳腺癌中，然而，有一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在早期乳腺癌患者中， CTC 的 HER2 表達與原發(fā)性腫瘤的 HER2 表達并不相同[15]。

有研究表示，抗HER-2靶向治療不僅僅局限于 HER-2 陽性的乳腺癌患者[16-17]。Meng S[18] 等人將24例HER-2（-）的乳腺癌患者作為研究對象，從CTC?的視角檢測患者 CTC 的 HER2 表達與原發(fā)性腫瘤的 HER2 表達情況，研究結果發(fā)現(xiàn)，9例患者檢測出HER-2基因擴增的CTC。2012年，Georgoulias V等人開展的一項2 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶 HER-2 陰性乳腺癌患者中，高達89%發(fā)現(xiàn)HER-2 陽性 CTC，而給與相應的曲妥珠單抗靶向治療，可延長該類患者的 DFS[19]。該試驗針對?HER-2（-）的乳腺癌患者，通過檢測患者外周CTC數(shù)目，同時使用曲妥珠單靶向治療判斷患者的預后情況，該臨床研究給這類患者的治療帶了新的思路，如果后續(xù)能進一步得到更多研究證實，無疑能夠給原發(fā)灶 HER-2 陰性的乳腺癌患者在抗HER-2 靶向治療治療帶來一種全新的治療策略。

2.2.3CTC檢測在內分泌治療中的應用

內分泌治療對于乳腺癌激素受體陽性的患者意義重大，臨床上內分泌治療周期通常為5年。隨后需要繼續(xù)評價內分泌治療的有效性并評估乳腺癌患者的預后。2018年，?Sparano J等人的一項研究發(fā)現(xiàn) CTC 陽性乳腺癌患者的復發(fā)率為38. 9%，而 CTC 陰性患者的復發(fā)率僅為 4. 8%。而乳腺癌規(guī)范化內分泌治療結束后，外周血仍檢測出?CTC的乳腺癌患者，晚期臨床復發(fā)可能性較大[20]。另外Pachmann K等人的研究通過納入?36 例 ER 陽性早期乳腺癌患者，在患者內分泌規(guī)范化治療期間監(jiān)測患者CTC，當治療周期結束后，CTC 數(shù)量增加的患者給與重新服用他莫昔芬或芳香酶抑制劑，結果顯示這類患者?CTC的數(shù)量降低，同時在觀察期間未出復發(fā)情況。該研究認為，對于內分泌治療期后CTC增加的乳腺癌患者，適當延長內分泌治療可能使患者受益，該研究更為 CTC 可能用于乳腺癌患者內分泌治療中的復發(fā)風險分層和治療指導提供了證據[21]。

目前，PAOLETTI 等人[22]根據乳腺癌患者外周血的CTC計數(shù)特點及其他腫瘤標記物，開發(fā)了CTC-內分泌治療指數(shù)（CTCETI）評分，雖然其臨床效能尚需進一步評估，但是也為CTC在乳腺癌內分泌治療中的療效及預后評估的研究工作展開了新的的進展。

3總結與展望

雖然各種研究理論指出CTC與乳腺癌預后有顯著的關系，特別是轉移性乳腺癌的患者。不過在圣安東尼奧乳腺癌會議上，G. Kallergi，D.[23]納入595例女性乳腺癌患者作為研究對象的研究結果發(fā)現(xiàn)，單純的通過CTC技術變化對患者的治療和疾病進展進行預后，并未達到應有的效果，這說明當前階段的研究仍需不斷的深入，通過CTC檢測來指導乳腺癌的治療還有待深一步的研究。

但同時需要指出的是，在面對轉移性乳腺癌的患者中，CTC與其它評估因子結合下對患者的的預后評估，已具有非常重要的指導意義。在未來，仍需要將從基因突變和分子標記等多方面深入研究，并結合現(xiàn)階段的研究結果進行總結，借助于CTC檢測為乳腺癌探索更為精準的預后評估指標，使乳腺癌患者的診治手段更為完善，使患者切實受益。

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