偏頭痛慢性化機(jī)制研究進(jìn)展

王皓緣 孫瑩茹,2 王賀波,2

（1 河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊050017；2 河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊050051）

偏頭痛是一種由神經(jīng)血管功能紊亂所致的原發(fā)性頭痛，其具有單側(cè)性、搏動(dòng)性、程度中到重度、日常活動(dòng)加重等特點(diǎn)，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。世界衛(wèi)生組織2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查研究結(jié)果顯示，偏頭痛是人類第二位的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)偏頭痛每月頭痛天數(shù)及其他特點(diǎn)，可分為發(fā)作性偏頭痛(episodic migraine, EM)和慢性偏頭痛(chronic migraine, CM)。CM 與EM 相比，其對(duì)藥物反應(yīng)更差，更易存在心理或軀體的，如抑郁、焦慮，消化不良、前列腺疾病、腸易激綜合征、癲癇、慢性鼻竇炎等多種疾病，給病人、家庭帶來(lái)更為嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。早年的流行病學(xué)研究提示每年大約有3%的EM 轉(zhuǎn)化為CM[2]，2017 年Scher等的隨訪研究表明，3 個(gè)月內(nèi)就有3.4%的EM 病人轉(zhuǎn)化為CM[3]，如何防止偏頭痛的慢性化是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一重大難點(diǎn)。本文從周圍敏化、中樞敏化、皮質(zhì)興奮性異常、疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常、分子機(jī)制等方面對(duì)偏頭痛慢性化機(jī)制進(jìn)行了綜述。

一、周圍敏化

傷害性感受器痛覺閾值降低是周圍敏化的關(guān)鍵。痛覺傳導(dǎo)通路一級(jí)神經(jīng)元—三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion, TG)接受來(lái)自硬腦膜血管的傷害性感覺傳入沖動(dòng)。血管擴(kuò)張?jiān)斐赏从X沖動(dòng)傳入可引起頭痛；反復(fù)刺激后，傷害性感受器閾值降低，分布于血管的三叉神經(jīng)纖維敏感性增高，此過程為周圍敏化。此過程中，局部組織內(nèi)非神經(jīng)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板等）和初級(jí)傳入纖維末梢釋放大量的化學(xué)物質(zhì)，也參與了傷害性感受器的激活與敏化過程。傷害性感受器作為痛覺傳導(dǎo)通路的起始，頭痛發(fā)作前閾值降低、敏感性增加，頭痛發(fā)作間期其閾值恢復(fù)正常。在肥胖、抑郁狀態(tài)、應(yīng)激等各種情況影響下，偏頭痛反復(fù)、高頻發(fā)作，則令其敏感性及興奮性無(wú)法恢復(fù)到起始水平，感受閾值降低并維持在某一較低水平，某些生理變化如壓力、激素水平及睡眠節(jié)律變化，即可能誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。

瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1)是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道，主要分布于傷害性感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元的軸索主要是無(wú)髓鞘的C 類纖維。TRPV1 受體在感覺神經(jīng)元中表達(dá)，引起降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)和P 物質(zhì)釋放，引起對(duì)致痛物質(zhì)的敏感性增高，提示CM 存在周圍敏化。肉毒素A 可使大鼠三叉神經(jīng)節(jié)TRPV1 陽(yáng)性神經(jīng)元減少，提示TRPV1 可能是CM 的潛在治療靶點(diǎn)。

二、中樞敏化

中樞敏化是偏頭痛慢性化的機(jī)制核心概念，這一概念最早由Woolf 教授提出，是神經(jīng)反復(fù)損傷、炎癥或疼痛刺激引起的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺信息傳導(dǎo)通路中神經(jīng)元可塑性變化，表現(xiàn)為三叉神經(jīng)脊束核(spinal trigeminal nucleus, STN)的閾值降低、興奮性增高等。一級(jí)神經(jīng)元激活后，沖動(dòng)由一級(jí)神經(jīng)元繼續(xù)傳至位于腦干的二級(jí)神經(jīng)元—STN，此級(jí)神經(jīng)元敏化可產(chǎn)生頭皮疼痛或皮膚異常性疼痛。動(dòng)物研究顯示在誘導(dǎo)CM 大鼠模型過程中，通過注炎癥湯來(lái)模擬三叉神經(jīng)血管或硬腦膜傷害感受器反復(fù)激活，通過透射電子顯微鏡觀察到三叉神經(jīng)脊束核尾核(trigeminal nucleus caudate, TNC)突觸超微結(jié)構(gòu)變化[4]。沖動(dòng)繼續(xù)上傳至位于丘腦的三級(jí)神經(jīng)元—丘腦傷害感受性神經(jīng)元，最終出現(xiàn)三級(jí)神經(jīng)元普遍敏化，這一階段會(huì)出現(xiàn)顱外痛覺超敏（即軀干或四肢的異常疼痛）。

中樞敏化的標(biāo)志即出現(xiàn)痛覺過敏和觸誘發(fā)痛(allodynia)，丘腦可能參與偏頭痛慢性化后頭皮誘發(fā)痛的產(chǎn)生。很多CM 的預(yù)防性藥物，如托吡酯、丙戊酸鈉和CGRP 受體拮抗劑，對(duì)丘腦的調(diào)節(jié)證實(shí)了其在偏頭痛慢性化中的作用[5]。目前認(rèn)為偏頭痛慢性化過程與中樞敏化機(jī)制密不可分。除了神經(jīng)可塑性外，近期研究還發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)神經(jīng)元的相互作用與慢性疼痛有關(guān)，未來(lái)可針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)在偏頭痛及其進(jìn)展中的作用進(jìn)一步研究。

炎癥性反應(yīng)可加速中樞致敏，研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作可產(chǎn)生多種炎性因子，如緩激肽、組胺、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、前列腺素E 等，這些炎癥因子可使谷氨酸的興奮性氨基酸受體激活并介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)。盡管N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)作為一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性氨基酸受體，與生理性疼痛的關(guān)系不大，但在周圍組織或神經(jīng)受損時(shí)，NMDAR 尤其是NR2B 受體處于一種長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)狀態(tài)，在病理性疼痛中發(fā)揮主要作用。有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛反復(fù)發(fā)作，可造成由NR2B介導(dǎo)的TNC突觸可塑性變化，加速中樞敏化，促進(jìn)偏頭痛慢性化及維持[4]。

近年周冀英教授團(tuán)隊(duì)研究慢性偏頭痛大鼠模型TNC 區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞P2X4 受體及ASIC 受體的表達(dá)均上調(diào)[6,7], 可能通過影響神經(jīng)元的激活, 從而參與偏頭痛慢性化過程中的中樞敏化, 但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

藥物過量使用也可導(dǎo)致中樞敏化。阿片類藥物可通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的活性增加，致使中樞敏化，進(jìn)而誘導(dǎo)藥物過量使用性頭痛。而急性發(fā)作時(shí)止痛不足導(dǎo)致的急性治療藥物過量攝入也是偏頭痛慢性化發(fā)展的原因之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)[8]，長(zhǎng)期過量使用曲坦類鎮(zhèn)痛藥可引起5-HT 能受體表達(dá)下調(diào)和中樞抑制途徑的改變，產(chǎn)生中樞敏化，導(dǎo)致持續(xù)性頭痛。

三、皮質(zhì)興奮性異常

越來(lái)越多的證據(jù)表明偏頭痛系中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而非單純的血管性病變。CM 大多由無(wú)先兆偏頭痛轉(zhuǎn)化而來(lái)，皮質(zhì)興奮性異常，特別是枕葉皮質(zhì)興奮性升高，被認(rèn)為是偏頭痛慢性化的一種重要機(jī)制。無(wú)先兆偏頭痛發(fā)作間期皮層適應(yīng)性缺損，興奮性、易感性升高，發(fā)作期皮層呈適應(yīng)性改變，而CM 發(fā)作間期亦呈適應(yīng)性改變、興奮性升高，與EM 發(fā)作期改變相同，可能CM 發(fā)作間期表現(xiàn)出視覺皮層持續(xù)的興奮性改變與腦干功能異常有關(guān)，即與皮質(zhì)下抑制環(huán)路活性降低有關(guān)。

Leiken 等[9]采用腦磁圖定量分析了CM 兒童在5 Hz～2884 Hz 范圍的腦磁信號(hào)，分析了其皮質(zhì)興奮性。與健康對(duì)照組相比，慢性偏頭痛兒童低頻(5 Hz～100 Hz)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)磁場(chǎng)(movement-elicited magnetic fields, MEFs)的潛伏期明顯延長(zhǎng)，頻率(100 Hz～200 Hz)和(2200 Hz～2800 Hz) MEFs 頻譜功率增加；磁源性分析顯示CM 和EM 兒童均有第一軀體運(yùn)動(dòng)區(qū)和其他腦區(qū)的激活，但CM 兒童同側(cè)感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、枕區(qū)和深部腦區(qū)激活比例明顯高于EM 兒童，進(jìn)一步證明偏頭痛是一種皮質(zhì)興奮性異常所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，偏頭痛的慢性化可能與皮層興奮性升高、神經(jīng)反應(yīng)延遲和擴(kuò)散以及大腦深部的異常激活有關(guān)。Jia 等[10]對(duì)八項(xiàng)觀察腦結(jié)構(gòu)變化的臨床研究、五項(xiàng)觀察腦功能變化臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，結(jié)果顯示大腦多個(gè)區(qū)域存在皮質(zhì)激活與灰質(zhì)體積減少，其程度與偏頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間與發(fā)作頻率相關(guān)。但是CM 病人腦結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制仍有待闡明，這種功能/結(jié)構(gòu)改變與偏頭痛慢性化之間的因果關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

四、疼痛調(diào)控網(wǎng)絡(luò)異常

中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)是疼痛調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵部位，在疼痛信息上行傳遞過程中可被激活，并將疼痛信息處理后向上傳遞至丘腦及皮質(zhì)；同時(shí)PAG 也是下行疼痛抑制系統(tǒng)的重要組成部分。PAG 區(qū)腦干神經(jīng)元在偏頭痛頻繁發(fā)作時(shí)反復(fù)激活，CGRP 等炎癥因子基因過度表達(dá)，出現(xiàn)持續(xù)性、漸進(jìn)性損害，PAG 功能持續(xù)紊亂，頭痛敏感性逐漸增高，疼痛抑制作用逐漸減弱，進(jìn)而導(dǎo)致腦干二級(jí)神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)。影像學(xué)研究[11]發(fā)現(xiàn)，CM 病人較EM 病人PAG 區(qū)出現(xiàn)明顯的鐵沉積，鐵沉積部位可產(chǎn)生過多的過氧化自由基，導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、凋亡、壞死，出現(xiàn)病理生理學(xué)基礎(chǔ)上的形態(tài)學(xué)改變，加重疼痛抑制系統(tǒng)功能障礙，PAG 區(qū)鐵沉積可能是EM 向CM 進(jìn)展的影像學(xué)標(biāo)志。

五、分子機(jī)制

偏頭痛的臨床特點(diǎn)異質(zhì)性和慢性化后的偏頭痛特征的弱化給臨床醫(yī)師帶來(lái)了巨大的診斷和治療挑戰(zhàn)。目前尚缺乏有效的生物標(biāo)志物，近期的研究已經(jīng)確定了幾個(gè)涉及偏頭痛慢性化可能相關(guān)的分子。

1. CGRP 與偏頭痛慢性化

CGRP 受體位于與偏頭痛發(fā)病有關(guān)的所有部位，包括皮層、丘腦、三叉神經(jīng)、脊髓I 層和背根神經(jīng)節(jié)。偏頭痛發(fā)作時(shí)CGRP 水平升高，間歇期和治療后CGRP 水平下降。CGRP 輸注可誘發(fā)偏頭痛病人頭痛發(fā)作，阻斷或移除CGRP 可以終止偏頭痛急性發(fā)作并預(yù)防偏頭痛,大量偏頭痛研究證實(shí)CGRP 是偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展中的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)[12]。一系列針對(duì)CGRP 或其受體的藥物目前正在臨床試驗(yàn)中[12,13]，有望為偏頭痛和CM的治療和預(yù)防帶來(lái)曙光。

2. 5-HT 與偏頭痛慢性化

多年來(lái)研究已經(jīng)證實(shí)5-HT 在偏頭痛的病理生理學(xué)中的重要作用，特別是在下行疼痛調(diào)節(jié)通路中[14]，且目前5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑仍為僅有的偏頭痛特異性治療藥物[15]，外周5-HT 分別通過5-HT1B受體和5-HT1D受體發(fā)揮血管收縮和抗炎作用，而頻繁的頭痛發(fā)作和藥物濫用可引起5-HT 水平下降和5-HT受體上調(diào)，使痛覺過敏加重，加速偏頭痛慢性化進(jìn)程[16]。

3. 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽與偏頭痛慢性化

近期研究報(bào)道了偏頭痛病人發(fā)作間期垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide, PACAP)水平降低[17]，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，在反復(fù)的慢性硬膜炎刺激后，大鼠血漿和三叉神經(jīng)節(jié)中PACAP 含量降低，三叉神經(jīng)節(jié)中PACAP相關(guān)受體表達(dá)增加[18]。這種由頻繁頭痛引起的PACAP減少以及隨后相關(guān)受體的上調(diào)可能在偏頭痛進(jìn)展中起重要作用。但Cernuda-Morollón 等[19]檢測(cè)了86位女性CM 病人，35 位女性EM 病人和32 位健康女性血清和血管活性腸肽水平，發(fā)現(xiàn)女性CM 病人血管活性腸肽水平較EM 和健康對(duì)照升高，而PACAP水平在三組無(wú)明顯差異，提示PACAP 水平尚不能作為CM 的標(biāo)記物。PACAP 在偏頭痛慢性化中的確切作用有待進(jìn)一步研究。

4. 其他

另有一些研究表明偏頭痛慢性化與腫瘤壞死因子-α、食欲素A 等有關(guān)，但目前研究較少，其確切作用機(jī)制尚不明確。

女性、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、肥胖、基線頭痛頻率高、藥物過量使用、頭痛緩解和預(yù)防不足、應(yīng)激事件等危險(xiǎn)因素，焦慮與抑郁等共病可促進(jìn)EM 進(jìn)展為CM。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[20]表明，控制體重、減少頭痛發(fā)作頻率、縮短病程、改善心境狀態(tài)與睡眠質(zhì)量，有可能延緩偏頭痛的慢性進(jìn)展。

圖1 偏頭痛慢性化機(jī)制示意圖

偏頭痛慢性化過程涉及多種機(jī)制（見圖1），這一過程絕不僅僅是發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間的變化，而是一個(gè)從量變到質(zhì)變的過程，從多種生理生化機(jī)制開始，后續(xù)產(chǎn)生疼痛傳導(dǎo)通路的一系列變化，進(jìn)而出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變。這種形態(tài)學(xué)改變不僅作為偏頭痛慢性化過程的結(jié)果，也反過來(lái)對(duì)其生理生化基礎(chǔ)產(chǎn)生一定影響，而這一過程所涉及是一個(gè)相互交叉、相互影響的功能網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)然其中仍有很多問題需要進(jìn)一步研究、明確。