中老年與青年特發(fā)性膜性腎病臨床病理特點(diǎn)分析研究

吳 昱 龔 勇 張常勤 張 寅 王冬雪 丁 霞 屈 磊 劉 剛 周亦倫

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征的最主要原因之一，也是在腎移植后最常復(fù)發(fā)的腎小球疾病(約40%)[1,2]。近年來IMN在發(fā)展中國家的發(fā)生率明顯上升，尤其是在中國。IMN的發(fā)病高峰一般在中老年，而近期大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，近年中國IMN發(fā)生率的成倍增長(zhǎng)主要是由于青年患者(14～44歲)的增長(zhǎng)[3]。因此，明確中老年發(fā)病與青年發(fā)病IMN不同的臨床病理特點(diǎn)十分重要。但目前關(guān)于青年發(fā)病的IMN的研究非常有限且存在爭(zhēng)議。本研究回顧性分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院79例不同年齡段IMN患者的臨床、病理特點(diǎn)，以期為本疾病臨床診斷和治療提供參考及指導(dǎo)。

材料與方法

1.研究對(duì)象:選擇2014年1月～2020年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢確診為IMN的患者79例。排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎、腫瘤、感染性疾病等疾病者。所有患者均行腎穿刺活檢病理提示MN，且臨床病理資料完整。按年齡分為青年組(≤35歲)、中年組(36～59歲) 和老年組(≥60歲)。

2.研究方法:收集3組患者的臨床資料，包括性別、年齡、病程、高血壓病史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、臨床表現(xiàn)等，并收集實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果，包括24h尿蛋白、血尿、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血紅蛋白(Hb)。應(yīng)用CKD-EPI公式對(duì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)進(jìn)行估算[4]。在B超引導(dǎo)下行腎活檢穿刺術(shù)，所獲取的腎組織送至北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟病理室分別行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。HE、PAS、PASM 及Masson 染色下進(jìn)行光鏡檢查，觀察腎小球、腎間質(zhì)及小動(dòng)脈病變情況。IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib 染色下進(jìn)行免疫熒光檢查。

結(jié) 果

1.一般資料特征:本研究共納入79例IMN患者，年齡18～65歲，其中青年組26例(男性16例，女性10例)，中年組33例(男性21例，女性12例)，老年組20例(男性9例，女性11例)，詳見表1。

表1 不同年齡組IMN患者臨床資料比較

2.臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:所有患者病程0.2～36.0個(gè)月，均有蛋白尿，其中腎病綜合征72例(90.1%)，血尿35例(46.5%)，均為鏡下血尿。

青年組病程短于中老年組(P=0.037)。老年組合并高血壓、糖尿病的比例高于中青年組(P=0.028，P=0.000)。老年組的腎小球?yàn)V過率(eGFR)低于中青年組(P=0.000),血紅蛋白低于中青年組(P=0.001)。3組性別、收縮壓、舒張壓、24h尿蛋白、血尿、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

3.腎臟病理特征比較：79例IMN患者中，Ⅰ期38例(48.1%)，Ⅰ～Ⅱ期21例(26.6%)，Ⅱ期19例(24.1%)，Ⅱ～Ⅲ期1例(1.3%)，無Ⅲ期及Ⅳ期病例。腎小球內(nèi)免疫熒光沉積以IgG(100%)、C3(88.6%)為主，部分伴有IgM(54.4%)沉積，個(gè)別伴有IgA、C1q，沿毛細(xì)血管袢呈顆粒狀分布。

老年組腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤(rùn)比例均高于中、青年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。老年組腎小球硬化比例(65.0%)顯著高于青年組(30.8%)和中年組(39.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，詳見表2。

表2 不同年齡組IMN患者病理指標(biāo)比較[n(%)]

討 論

膜性腎病按發(fā)病原因分為特發(fā)性膜性腎病(IMN)及繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)。近年來發(fā)現(xiàn)IMN與針對(duì)M-型磷脂酶A2受體(M type phospholipase A2 receptor，PLA2R)、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain containing 7A)等靶抗原的自身抗體有關(guān)，部分病因仍不明確。SMN是指繼發(fā)于臨床疾病如乙型肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤等。IMN 可發(fā)生于任何年齡，以中老年人最為多見，一般發(fā)生在31～60歲，但近年來發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[5,6]。本研究分析比較了青年IMN 患者與中、老年IMN患者在臨床病理特點(diǎn)方面的差異性，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)于不同年齡階段的IMN患者采取個(gè)體化治療。

IMN主要臨床表現(xiàn)是水腫、腎病綜合征、高血壓、鏡下血尿，而腎衰竭不多見。本研究中100%的患者存在蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征者90.1%，與國外報(bào)道相近[2,7]。血尿的發(fā)生率為46.5%，主要表現(xiàn)為鏡下血尿，符合IMN的臨床特征。分析各組臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，青年IMN患者病程更短，而中老年IMN患者合并高血壓、糖尿病的比例明顯高于青年患者，且隨著年齡的增長(zhǎng)腎功能呈下降趨勢(shì)。而在24h尿蛋白蛋白定量、血白蛋白水平、血尿酸、血脂等方面在各年齡組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于各年齡段尿蛋白量、低蛋白血癥程度的差異，目前研究結(jié)果尚有爭(zhēng)議，可能與樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)[8～12]。文獻(xiàn)報(bào)道腎活檢時(shí)血肌酐升高是影響IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 高血壓、持續(xù)大量蛋白尿亦與IMN患者預(yù)后密切相關(guān)[13～16]。因此存在上述因素時(shí)，應(yīng)密切隨訪。

典型的膜性腎病免疫熒光表現(xiàn)為IgG和C3在腎小球毛細(xì)血管袢上皮下和基膜沉積，電鏡表現(xiàn)為電子致密物在上皮下沉積，除此之外多伴有一定程度的腎小管間質(zhì)及小血管損害[17]。本研究結(jié)果顯示老年組的腎小球硬化比例遠(yuǎn)高于中青年組(P<0.05)，因膜性腎病本身進(jìn)展緩慢，故推測(cè)老年組腎小球硬化比例偏高與其病程較長(zhǎng)以及伴隨疾病如高血壓等因素有關(guān)，與以往研究結(jié)果一致[15]。既往證據(jù)表明嚴(yán)重的慢性腎小管間質(zhì)損傷是進(jìn)展至終末期腎病的危險(xiǎn)因素[18]。本研究中老年組腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)比例均高于中青年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

在3個(gè)年齡段的患者中均有部分病例表現(xiàn)為多種不同的免疫復(fù)合物(IgA、IgM、C1q)在多部位(系膜區(qū)、上皮下、基膜)沉積。一般出現(xiàn)明顯系膜細(xì)胞增殖、免疫熒光陽性，電子致密物多部位沉積應(yīng)排除繼發(fā)性膜性腎病的可能，而本研究納入患者在臨床上未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性因素。2018年開展的一項(xiàng)研究報(bào)道了不典型膜性腎病(aMN)的臨床病理特點(diǎn)，臨床無明確病因、病理除腎小球基膜病變外表現(xiàn)為細(xì)胞增殖、免疫復(fù)合物多部位沉積的病例被歸為aMN[19]。研究發(fā)現(xiàn)，aMN在MN中占44.39%；與IMN患者比較，aMN患者更年輕(47.13歲vs 54.77歲)、吸煙比例更高且易合并腎炎綜合征。吸煙比例高提示aMN患者更易受環(huán)境影響。另外近年來也有研究報(bào)道空氣污染與膜性腎病發(fā)生率增高密切相關(guān)[20]。這部分具有不典型病理表現(xiàn)的患者未來預(yù)后是否與典型IMN患者不同仍需進(jìn)一步關(guān)注。

綜上所述，老年IMN 患者臨床及病理表現(xiàn)較重的比例增加。與中老年患者比較，青年IMN 患者病程更短，腎功能受累少，腎臟病理腎小球硬化比例低。在臨床上針對(duì)不同年齡段及危險(xiǎn)度患者，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)進(jìn)行個(gè)體化治療。