鈀催化間甲基苯乙酸和布洛芬的間位烯基化反應(yīng)

焦 博，杜海武，戴振華，王景蕓

（遼寧石油化工大學(xué)化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)部，遼寧撫順113001）

C-H作為自然界最基本、最普遍的惰性化學(xué)鍵，廣泛存在有機(jī)分子中。無(wú)論對(duì)能源還是對(duì)可持續(xù)發(fā)展來(lái)講，直接實(shí)現(xiàn)惰性C-H的官能化反應(yīng)都具有重要的意義。例如，在能源方面，通過(guò)CH活化和官能化可以將低碳的化石燃料轉(zhuǎn)化成其他高碳的化學(xué)產(chǎn)品，這將是能源和化工產(chǎn)品鏈接的新紐帶。與傳統(tǒng)的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化相比，惰性C-H在過(guò)渡金屬催化下，一步實(shí)現(xiàn)官能化反應(yīng)，避免了試劑浪費(fèi)和原料預(yù)先官能化等步驟，展示出了高的原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性以及環(huán)境友好等特點(diǎn)，在藥物合成、材料、能源研究中具有重要意義，近年來(lái)已發(fā)展成為有機(jī)化學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域之一[1-2]。

近年來(lái)，導(dǎo)向基參與過(guò)渡金屬催化的C-H活化發(fā)展迅速[3-7]。通過(guò)向底物中引入導(dǎo)向基團(tuán)可以控制C-H官能化反應(yīng)的選擇性。在此類研究中，過(guò)渡金屬催化的芳基鄰位官能化反應(yīng)報(bào)道較多[8-10]。但是，這種策略大多數(shù)實(shí)現(xiàn)的是芳烴鄰位的C-H官能化，然而定位活化導(dǎo)向基團(tuán)的間位或?qū)ξ坏姆蓟鵆-H官能化反應(yīng)報(bào)道較少，主要是因?yàn)榉磻?yīng)過(guò)程中可能會(huì)形成穩(wěn)定性較差的大環(huán)金屬過(guò)渡態(tài)且能量較高，是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的難題[11-22]。最近，余金權(quán)課題組通過(guò)對(duì)導(dǎo)向基團(tuán)的設(shè)計(jì)，在過(guò)渡金屬催化下，成功地實(shí)現(xiàn)了間位C-H官能化反應(yīng)，為間位C-H官能化反應(yīng)提供一個(gè)新的途徑[23-25]。隨后，K.L.Tan 課題組[26]、D.Maiti課題組[27]、Li Gang 課題組[29]相繼報(bào)道了導(dǎo)向基參與的芳烴間位C-H官能化反應(yīng)。

盡管選擇性C-H反應(yīng)取得了一定進(jìn)展，但是芳烴類化合物間位的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)底物的適用范圍仍然具有一定局限性。在眾多芳烴衍生物中，官能化的苯乙酸類衍生物具有良好的藥理活性，如布洛芬、止疼或退熱的藥物等。另一方面，將烯烴直接引入芳烴類化合物中，具有非常重要的合成意義，因?yàn)橄N是一類重要的有機(jī)合成中間體，可以發(fā)生許多重要的化學(xué)轉(zhuǎn)化[30-31]。本文利用U-型模板導(dǎo)向基的策略，將配位能力較強(qiáng)的嘧啶作為模板，在鈀催化下，實(shí)現(xiàn)苯乙酸衍生物的間位烯基化反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

試劑：乙酸乙酯、石油醚，分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司；二氯甲烷（DCM）、1，2-二氯乙烷（DCE）、四氫呋喃（THF）、甲醇（MeOH）、六氟異丙醇（HFIP）、異丙醇、三氟乙醇（TFE），分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；丙烯酸乙酯、醋酸銅（Cu(OAc)2）、醋酸銀（AgOAc）、碳酸銀（Ag2CO3）、氧化銀（Ag2O）、磷酸鉀（K3PO4）、三乙胺（Et3N）、5-溴嘧啶、2-羥基苯硼酸、間甲基苯乙酸，分析純，安耐吉試劑有限公司；氫氧化鋰（LiOH，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%）、N-乙酰甘氨酸（Ac-Gly-OH，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.0%）、N-乙酰-L-丙氨酸（Ac-Ala-OH，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.0%）、N-乙酰-L-纈氨酸（Ac-Val-OH，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.0%）、N-乙酰-L-苯丙氨酸（Ac-Phe-OH，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.0%）、N-乙酰-L-亮氨酸（Ac-Leu-OH，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.5%），上海柏卡試劑有限公司；醋酸鈀（Pd(OAc)2，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.0%），北京百靈威有限公司。

儀器：ME104E/02電子天平，上海精密科學(xué)有限公司；MS-H-Pro+恒溫磁力攪拌器，北京欣維爾儀器有限責(zé)任公司；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；Agilent Q-TOF 6224 HRMS(ESI)高分辨質(zhì)譜儀，安捷倫科技有限公司；AVANCE 500核磁共振波譜儀，布魯克公司；Universal(2440/750/900)超級(jí)凈化手套箱，米開(kāi)羅那（中國(guó)）有限公司。

1.2 苯乙酸衍生物間位烯基化反應(yīng)（以3-甲基苯乙酸-2-（5-嘧啶基）酯為例）

1.2.1 原料的合成 在圓底燒瓶中分別加入0.75 mmol 2-羥基苯硼酸（S1）、0.50 mmol 5-溴嘧啶（S2）、0.007 5 mmol Pd(OAc)2、1.00 mmol K3PO4和4.0 mL體積分?jǐn)?shù)50%的異丙醇水溶液，80℃下攪拌12 h，如圖1所示。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入分液漏斗，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，柱層析分離純化（V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=2∶1），蒸干后得白色固體2（-5-嘧啶基）苯酚（S3），計(jì)算分離收率。

圖1 2-（5-嘧啶基）苯酚的合成

在圓底燒瓶中分別將2.00 mmol S3和0.75 mmol Et3N加入10 mL的二氯甲烷中，在0℃下緩慢地將2.00 mmol 3-甲基苯乙酰氯滴加到反應(yīng)液中，攪拌20 min，再將反應(yīng)溫度升至室溫?cái)嚢?2 h，如圖2所示。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，柱層析分離純化（V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=3∶1），即得3-甲基苯乙酸-2-（5-嘧啶基）酯(1a)，計(jì)算分離收率。

圖2 3-甲基苯乙酸-2-（5-嘧啶基）酯的合成

1.2.2 烯基化反應(yīng)實(shí)例 實(shí)例1：反應(yīng)器抽真空通入氮?dú)庵脫Q3次，依次加入0.20 mmol 1a、0.30 mmol丙烯酸乙酯（2a）、0.02 mmol Pd(OAc)2、0.04 mmol Ac-Gly-OH、0.30 mmol（82.7 mg）Ag2CO3、1.00 mL HFIP，80℃攪拌24 h，如圖3所示。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽除溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析分離純化(V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=3∶1)，即得間甲基苯乙酸間位烯基化反應(yīng)產(chǎn)物(3aa)，計(jì)算分離收率。

圖3 間甲基苯乙酸酯類衍生物1a間位烯基化反應(yīng)

實(shí)例2：反應(yīng)器抽真空通入氮?dú)庵脫Q3次，依次加入 0.20 mmol布洛芬衍生物（1b）、0.30 mmol丙烯酸乙酯（2a）、0.02 mmol Pd(OAc)2、0.04 mmol Ac-Gly-OH、0.30 mmol Ag2CO3、1.00 mL HFIP，80 ℃攪拌24 h，如圖4所示。反應(yīng)結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀抽除溶劑，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析分離純化（V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=3∶1），即得布洛芬衍生物間位烯基化反應(yīng)產(chǎn)物（3ba），計(jì)算分離收率。

圖4 布洛芬衍生物1b間位烯基化反應(yīng)

1.2.3 導(dǎo)向基的移除及回收 在圓底燒瓶中分別加入0.10 mmol 3aa、0.60 mmol（25.2 mg）氫氧化鋰、2.40 mL甲醇、1.20 mL四氫呋喃、0.60 mL H2O，室溫下攪拌12 h，如圖5所示。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入分液漏斗中，加入飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，將有機(jī)相用無(wú)水Mg-SO4干燥，柱層析分離純化（V（石油醚）/V（乙酸乙酯）=3∶1），分別得到 3-甲基-5-羧甲基肉桂酸（4a）和S3，計(jì)算分離收率。

圖5 導(dǎo)向基的移除與回收

2 結(jié)果與討論

2.1 間位烯基化反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1.1 催化劑和氧化劑對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響

以間甲基苯乙酸間位烯基化反應(yīng)為模型體系，在底物1a物質(zhì)的量為0.20 mmol、丙烯酸乙酯物質(zhì)的量為 0.30 mmol、溶劑HFIP體積為1.00 mL、配體Ac-Gly-OH物質(zhì)的量為0.04 mmol、氧化劑物質(zhì)的量為0.40 mmol的條件下，80℃反應(yīng)24 h，分別考察催化劑Pd(OAc)2對(duì)間位烯基化反應(yīng)的促進(jìn)作用和不同氧化劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知，當(dāng)未使用催化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎沒(méi)有發(fā)生，僅通過(guò)硅膠層析法觀察到痕量產(chǎn)物的生成，而未得到分離產(chǎn)物；當(dāng)使用0.02 mmol Pd(OAc)2催化劑時(shí)，間位烯基化反應(yīng)才得以順利進(jìn)行，表明催化劑Pd(OAc)2對(duì)間甲基苯乙酸的間位烯基化反應(yīng)起關(guān)鍵促進(jìn)作用。間甲基苯乙酸間位烯基化反應(yīng)經(jīng)歷了一步還原消除歷程，所以氧化劑是實(shí)現(xiàn)該催化體系正常循環(huán)的關(guān)鍵。Cu(OAc)2為氧化劑時(shí)，反應(yīng)選擇性最好，高達(dá)96.8%，但目標(biāo)產(chǎn)物的收率只有55%；AgOAc和Ag2CO3為氧化劑時(shí)，收率顯著增加，而產(chǎn)物的選擇性也大于95.0%，尤其是Ag2CO3作氧化劑時(shí)，可以獲得80%的收率。因此，反應(yīng)的最優(yōu)氧化劑為Ag2CO3。

表1 催化劑及氧化劑對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響

2.1.2 配體對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響 同樣選擇0.20 mmol的1a和0.30 mmol丙烯酸乙酯進(jìn)行間位烯基化反應(yīng)，在溶劑HFIP體積為1.00 mL、催化劑Pd(OAc)2物質(zhì)的量為0.02 mmol、配體物質(zhì)的量為0.04 mmol、氧化劑物質(zhì)的量為0.40 mmol的條件下，80℃反應(yīng)24 h，考察配體對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 配體對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響

由表2可知，配體對(duì)間位烯基化反應(yīng)活性影響很大，當(dāng)配體為Ac-Ala-OH、Ac-Val-OH、Ac-Phe-OH、Ac-Leu-OH時(shí)，收率均低于50%，當(dāng)配體為Ac-Gly-OH時(shí)，收率和選擇性都相對(duì)較高。因此，最佳配體為Ac-Gly-OH。

2.1.3 溶劑對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響 在催化劑Pd(OAc)2物質(zhì)的量為0.02 mmol、氧化劑Ag2CO3的物質(zhì)的量為0.40 mmol、配體Ac-Gly-OH物質(zhì)的量為 0.04 mmol、底物 1a物質(zhì)的量為 0.20 mmol、丙烯酸乙酯物質(zhì)的量為0.30 mmol的條件下，80℃反應(yīng)24 h，考察溶劑對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

由表3可知，三種溶劑進(jìn)行的間位烯基化反應(yīng)選擇性接近，均高于95.0%，但活性差異較大；當(dāng)溶劑為DCE和TFE時(shí)，收率僅為39%和68%，而當(dāng)溶劑為HFIP時(shí)，收率可增大至80%。因此，最佳的反應(yīng)溶劑為HFIP。

表3 溶劑對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響

2.1.4 反應(yīng)溫度對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響 以0.02 mmol Pd(OAc)2為催化劑，0.40 mmol Ag2CO3為氧化劑，0.04 mmol Ac-Gly-OH為配體進(jìn)行間位烯基化反應(yīng)，底物1a和丙烯酸乙酯的物質(zhì)的量分別為0.20 mmol和0.30 mmol，在溶劑HFIP中反應(yīng)24 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)間位烯基化反應(yīng)的影響

由表4可知，當(dāng)反應(yīng)溫度過(guò)低時(shí)，反應(yīng)活性不高，反應(yīng)不能進(jìn)行；當(dāng)溫度升高至60℃時(shí)，收率增大至37%，繼續(xù)升高溫度至80℃，收率最大可增加至80%；當(dāng)溫度超過(guò)80℃時(shí)，收率和選擇性均開(kāi)始降低。因此，最佳反應(yīng)溫度為80℃。

2.2 代表性產(chǎn)物的表征

化合物3aa的表征數(shù)據(jù)見(jiàn)圖6。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 9.14(s，1H)，8.71(s，2H)，7.64(d，J=16.0 Hz，1H)，7.49～7.44(m，1H)，7.40～7.35(m，2H)，7.26(s，1H)，7.21(d，J=8.0 Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.98(s，1H)，6.42(d，J=16.0 Hz，1H)，4.26(q，J=7.1 Hz，2H)，3.68(s，2H)，2.34(s，3H)，1.34(t，J=7.1 Hz，3H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 169.3，166.9，157.6，156.3，147.9，144.2，139.2，135.0，133.1，131.8，131.1，130.6，130.4，128.0，127.8，127.0，126.0，123.2，118.7，60.5，40.9，21.2，14.3；HRMS(ESI)：計(jì)算值 C24H22N2O4([M+H]+)403.165 2，實(shí) 際 值403.165 8。分析結(jié)果表明，所得產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。

圖6 化合物3aa的表征

化合物3ba的表征數(shù)據(jù)見(jiàn)圖7。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 9.08(s，1H)，8.67(s，2H)，7.99(d，J=16.0 Hz，1H)，7.48～7.43(m，1H)，7.39(d，J=1.2 Hz，1H)，7.36～7.33(m，2H)，7.13(d，J=7.9 Hz，1H)，7.11～7.06(m，2H)，6.33(d，J=15.8 Hz，1H)，4.28(q，J=7.2 Hz，2H)，3.80(q，J=7.2 Hz，1H)，2.62(d，J=7.2 Hz，2H)，1.88～1.78(m，1H)，1.46(d，J=7.2 Hz，3H)，1.35(t，J=7.2 Hz，3H)，0.93(d，J=6.6 Hz，6H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ172.4，167.0， 157.5，156.3， 148.0，142.1，140.8，137.1，133.8，131.5，131.0，130.5，130.3，128.5，127.9，126.8，125.4，123.1，119.6，60.5，45.0，42.1，30.4，22.5，22.4，18.3，14.3；HRMS(ESI)：計(jì) 算 值 C28H30N2O4([M+H]+)459.227 8，實(shí)際值459.228 9。分析結(jié)果表明，所得產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致。

圖7 化合物3ba的表征

3 結(jié) 論

以Pd(OAc)2和Ag2CO3為催化劑，嘧啶為導(dǎo)向基模板，實(shí)現(xiàn)了間甲基苯乙酸和布洛芬的高效和高選擇性間位烯基化反應(yīng)。對(duì)反應(yīng)條件優(yōu)化結(jié)果表明，催化劑、氧化劑、配體、溶劑和反應(yīng)溫度均為苯乙酸衍生物間位烯基化反應(yīng)的重要影響因素，在最優(yōu)化條件下，3-甲基苯乙酸-2-（5-嘧啶基）酯和丙烯酸乙酯反應(yīng)24 h，間甲基苯乙酸間位烯基化反應(yīng)收率達(dá)到80%。