基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究中醫(yī)藥治療兒童哮喘用藥規(guī)律

倪萍，楊勤軍，楊程，張星星，童佳兵，李澤庚,3*

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)藥科學(xué)院中醫(yī)呼吸病防治研究所，

安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

支氣管哮喘,簡(jiǎn)稱哮喘，是一種以嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞共同參與的慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、胸悶、氣促、喘息等癥狀，可伴有可逆性呼吸氣流受限[1]。由于兒童呼吸及免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，兒童哮喘臨床發(fā)病率高、病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高，甚可遷延至成人哮喘及肺心病，對(duì)兒童健康發(fā)育造成嚴(yán)重影響[2]。目前西醫(yī)主要采用吸入性糖皮質(zhì)激素治療，但僅能控制病情發(fā)作，且長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)以其辨證論治、毒副作用小在兒童哮喘治療中展現(xiàn)了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但目前中醫(yī)藥治療兒童哮喘主要集中于專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等方面，缺乏系統(tǒng)整理。本研究通過(guò)廣泛搜集已公開(kāi)發(fā)行的中醫(yī)藥治療兒童哮喘相關(guān)期刊文獻(xiàn)資料，利用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探究中醫(yī)藥治療兒童哮喘的用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律，以期為兒童哮喘的臨床遣方用藥提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

以“兒童支氣管哮喘”O(jiān)R“兒童哮喘”O(jiān)R“小兒支氣管哮喘”O(jiān)R“小兒哮病”O(jiān)R“小兒喘證”AND“中醫(yī)”為主題詞，分別檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索1988年1月—2018年12月，近30年間所有中醫(yī)藥治療兒童哮喘文獻(xiàn)，其中知網(wǎng)2 229篇、萬(wàn)方419篇、維普138篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)244篇。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》(2008年版)[4]，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2016年版)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所選文獻(xiàn)均為近30年運(yùn)用中醫(yī)藥治療兒童支氣管哮喘的專家經(jīng)驗(yàn)或臨床研究；②所選文獻(xiàn)中患兒均符合支氣管哮喘診斷，且無(wú)其他兼證；③所選文獻(xiàn)明確提及治療有效，且方藥組成完備，服用方法為中藥湯藥內(nèi)服。依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,最終得到1 040條有效數(shù)據(jù)。提取文獻(xiàn)中方藥信息，建立兒童哮喘方藥數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 數(shù)據(jù)整理

根據(jù)《中藥大辭典》[6]和全國(guó)高等中醫(yī)藥院?！笆晃濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]對(duì)文獻(xiàn)中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”，余皆仿此。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

①頻次統(tǒng)計(jì)分析：運(yùn)用Excel 2016對(duì)證型、藥物及其性味、歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。②關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：從項(xiàng)集之間挖掘出有意義的關(guān)聯(lián)，尋找數(shù)據(jù)集中項(xiàng)之間聯(lián)系的一種算法[8]，其中支持度表示組合出現(xiàn)的頻率，置信度表示當(dāng)前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率，主要用于反應(yīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的可信程度[9]。③系統(tǒng)聚類分析：根據(jù)藥物特征進(jìn)行歸類，以冰柱圖、樹(shù)狀圖量化藥物之間距離，從而找出客觀存在的類別，解讀時(shí)按“距離”將藥物歸類，并對(duì)所得集合同質(zhì)性進(jìn)行評(píng)定[10]。

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.1.1 證型頻次分布

本研究根據(jù)小兒哮喘中醫(yī)診療指南，將1 040首治療兒童哮喘處方歸納為以下7個(gè)常見(jiàn)證型。其中，發(fā)作期中熱性哮喘證、緩解期中肺脾氣虛證分布較多，見(jiàn)表1。

表1 兒童哮喘處方證型分布

2.1.2 高頻藥物頻次分布

1 040首治療兒童哮喘處方中共涉及中藥292味，頻次較高的藥物分別為麻黃、苦杏仁、甘草、半夏、地龍、紫蘇子，本研究選取頻數(shù)≥45次的常用藥物進(jìn)行分析，見(jiàn)表2。

表2 兒童哮喘處方高頻次藥物分布(n≥45)

2.1.3 藥物種類分布及常用藥物

所涉及292味藥物按功效可歸納為化痰止咳平喘藥、補(bǔ)虛藥、解表藥、清熱藥、平肝熄風(fēng)藥等19類，具體分類及代表藥物，見(jiàn)表3。

表3 兒童哮喘常用中藥功效分布

續(xù)表3

No.藥類藥物種類使用頻數(shù)使用頻率(%) 常用代表藥物10消食藥61511.44萊菔子、雞內(nèi)金、麥芽、山楂、神曲、谷芽11溫里藥61131.08干姜、附子、肉桂、花椒、蓽茇、小茴香12化濕藥4520.50厚樸、砂仁、蒼術(shù)、白豆蔻13安神藥7440.42遠(yuǎn)志、龍骨、靈芝、磁石、琥珀、云母14祛風(fēng)濕藥13400.38徐長(zhǎng)卿、絲瓜絡(luò)、秦艽、海風(fēng)藤、威靈仙、烏梢蛇15止血藥7340.32側(cè)柏葉、白茅根、三七、仙鶴草、茜草、艾葉16瀉下藥6280.27大黃、甘遂、芒硝、郁李仁、芫花、火麻仁17開(kāi)竅藥3150.14石菖蒲、冰片、麝香18攻毒殺蟲(chóng)止癢藥4110.11蜂房、蛇床子、雄黃、蟾酥19驅(qū)蟲(chóng)藥160.06檳榔

2.1.4 藥物性味、歸經(jīng)頻數(shù)分布

涉及的292味藥物性味、歸經(jīng)分布如下：四氣以溫、寒、平為主，五味以苦、辛、甘為主，見(jiàn)表4；藥物歸經(jīng)以歸肺、脾、胃、心、肝、腎為主，見(jiàn)表5。

表4 兒童哮喘處方藥物性味頻數(shù)分布

表5 兒童哮喘處方藥物歸經(jīng)頻數(shù)分布

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分布

參數(shù)設(shè)置為支持度≥10%，置性度≥60%，運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori模版對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則25條，見(jiàn)表6；三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則40條，見(jiàn)表7；四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則12條，見(jiàn)表8。

表6 兒童哮喘處方用藥二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表7 兒童哮喘處方用藥三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表8 兒童哮喘處方用藥四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 系統(tǒng)聚類分析

采用IBM SPSS Statistics 22中的Ochiai算法，對(duì)常用40味中藥進(jìn)行聚類分析，生成冰柱圖(圖1)和樹(shù)狀圖(圖2)。結(jié)合中醫(yī)專業(yè)知識(shí)，選擇群集數(shù)為10，距離值為15時(shí)，將功效相同或相近的藥物聚為同一類。見(jiàn)表9。

圖1 兒童哮喘核心藥物聚類冰柱圖

表9 兒童哮喘核心藥物聚類分析樹(shù)狀圖中藥分類

3 討論

哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”“喘證”“咳嗽”等范疇。金元時(shí)代朱丹溪在《丹溪心法·喘論》中首次命名“哮喘”，提出“哮喘專主于痰”，并有“哮證已發(fā)攻邪為主，未發(fā)則以扶正為要”的論述。小兒哮喘為肺氣上逆、引動(dòng)伏痰，痰氣搏結(jié)，阻塞氣道，內(nèi)外合因而致病。外因責(zé)之于寒溫失調(diào)，感受外邪，飲食、情志失調(diào)等。內(nèi)因責(zé)之于肺、脾、腎三臟功能不足，痰飲內(nèi)伏[11]。

兒童哮喘臨床分為發(fā)作期與緩解期。發(fā)作期辨寒性哮喘、熱性哮喘、外寒內(nèi)熱、肺實(shí)腎虛，緩解期辨肺脾氣虛、脾腎陽(yáng)虛、肺腎陰虛。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期證型分布上熱哮出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)高于其他證型，表明熱邪為導(dǎo)致兒童哮喘急性發(fā)作的關(guān)鍵病理因素，病因責(zé)之于小兒為純陽(yáng)之體，易從熱化，又外感風(fēng)熱，或風(fēng)寒化熱，或素體陰虛，灼津?yàn)樘?，痰熱搏結(jié)，阻塞氣道，發(fā)為熱性哮喘[12]。緩解期證型分布上以肺脾氣虛、肺腎陰虛為主，由于小兒肺脾腎三臟不足，痰飲內(nèi)伏之體質(zhì)，若邪盛正衰，哮喘反復(fù)發(fā)作，又常導(dǎo)致肺之氣陰耗傷、腎之陰陽(yáng)虧虛，久而易形成肺脾氣虛、肺腎陰虛之候。高頻藥物使用規(guī)律也以化痰止咳平喘類、補(bǔ)虛類、解表類、清熱類為主，這與兒童哮喘病因病機(jī)保持一致。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，哮喘發(fā)作，痰瘀阻塞，肺失宣降，影響氣機(jī)、水液運(yùn)行，導(dǎo)致氣機(jī)、水液停滯，治療應(yīng)當(dāng)重視配伍理氣之品。哮喘發(fā)作主要責(zé)之于氣機(jī)升降失調(diào)，肝主疏泄，長(zhǎng)于調(diào)暢氣機(jī)。相關(guān)文獻(xiàn)表明，在哮喘治療過(guò)程中，針對(duì)治療效果差、頑固性哮喘、過(guò)敏性哮喘多采用平肝熄風(fēng)法，可奏良效[13]。藥物藥性多偏溫，體現(xiàn)哮喘“平補(bǔ)平瀉”的治療原則，避免藥物過(guò)于寒涼，傷陰損陽(yáng)；藥物性味配伍規(guī)律為苦溫、苦寒燥濕化痰，辛溫宣肺袪邪，辛開(kāi)苦降調(diào)節(jié)氣機(jī)升降。藥物歸經(jīng)亦體現(xiàn)了哮喘的病變部位主要責(zé)之于肺、脾胃，并可累及心、肝、腎。痰阻氣機(jī)，肺氣不降為哮喘重要病機(jī)，因此在哮喘治療中主張宣肅并用，以恢復(fù)肺之宣降氣機(jī)之功。由表2可知，肺主宣發(fā)，臨證常選用麻黃、前胡、桔梗，既宣肺，又兼疏散表邪之效。肺主肅降，與大腸互為表里，陽(yáng)明通則肺氣降，肺氣降則喘自止。清瀉的生石膏、射干; 降瀉的葶藶子、蘇子; 通瀉的瓜蔞皮、萊菔子等在兒童哮喘治療中出現(xiàn)頻次也很高。

高頻藥物分析結(jié)果中，針對(duì)咳嗽變異型哮喘，臨床多配伍五味子、黃芩、蟬蛻，三藥合用可清熱燥濕、斂肺止咳、疏散風(fēng)熱。五味子味酸甘，能上斂肺氣而止咳，下滋腎陰而澀精，凡肺腎兩虛，精氣耗傷之證均可應(yīng)用，為治療久咳虛喘之要藥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，五味子酸性成分有祛痰作用，其活性成分五味子醇甲具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)功能，能顯著改善實(shí)驗(yàn)小鼠免疫力低下情況[14]。黃芩味苦，性寒，長(zhǎng)于清泄肺火，亦能消痰利氣定喘。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芩有效成分黃芩素、黃芩苷，具有良好的抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)作用，可通過(guò)阻斷炎癥通路，改善哮喘臨床癥狀[15]。蟬蛻味甘，性寒，質(zhì)輕上浮，既能疏散肺經(jīng)風(fēng)熱以宣肺利咽，又長(zhǎng)于疏散肝經(jīng)風(fēng)熱而涼肝熄風(fēng)止痙?，F(xiàn)代研究也證實(shí)蟬蛻可通過(guò)減輕支氣管平滑肌痙攣來(lái)起到鎮(zhèn)咳的作用[16]。

二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出麻黃、苦杏仁組成了最基本藥對(duì)。麻黃善于宣通肺氣以平喘；苦杏仁長(zhǎng)于降肺氣通梳利而止咳平喘。二藥同入肺經(jīng)，一宣一降，共達(dá)宣降肺氣，調(diào)暢氣機(jī)之功，為治咳喘之要藥?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，麻黃有效成分麻黃堿，具有良好的平喘、鎮(zhèn)咳、祛痰作用，主要通過(guò)作用于支氣管上皮細(xì)胞而抑制炎癥的生成和釋放[17]；苦杏仁有效成分苦杏仁苷具有鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰作用，其分解后產(chǎn)生的氫氰酸對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用[18]。二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則里還需注意地龍、僵蠶的聯(lián)合運(yùn)用，既可疏散上焦風(fēng)熱，又俱為蟲(chóng)藥，善于入絡(luò)，用于哮喘久病不愈，效如桴鼓[19]。國(guó)醫(yī)大師朱良春教授善于運(yùn)用此藥對(duì)化痰平喘通絡(luò)，治療痰熱咳嗽、過(guò)敏性哮喘[20]?，F(xiàn)代研究表明，地龍、僵蠶聯(lián)用具有舒張支氣管平滑肌、抗炎抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)作用，在頑固性哮喘中可起積極預(yù)防及治療之效[21]。三項(xiàng)、四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則與二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則表現(xiàn)出一致性，主要在麻黃、杏仁基礎(chǔ)上,根據(jù)病情特點(diǎn)選擇配伍半夏、紫蘇子、黃芩、桑白皮、地龍等化痰止咳平喘藥，對(duì)癥治療同時(shí)又協(xié)同增效。三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中需注意麻黃、甘草、苦杏仁的藥對(duì)配伍，此為三拗湯組成，三者合用奏疏風(fēng)宣肺、止咳平喘之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，三拗湯可通過(guò)減少氣管上皮細(xì)胞上EOS募集、參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)Th1/Th2、Treg/Th17平衡途徑來(lái)治療哮喘[22]。

聚類分析從整體上體現(xiàn)了化痰止咳平喘、宣肺、溫肺、清肺、補(bǔ)虛、祛風(fēng)解痙、化瘀7種治法。C1組成：丹參、桃仁、當(dāng)歸，三藥合用活血化瘀，止咳平喘。針對(duì)小兒咳喘日久易成瘀的生理特點(diǎn)，活血化瘀藥物的使用可調(diào)暢氣機(jī)，阻滯有形瘀血形成，防止痰瘀互結(jié)，病情遷延不愈。現(xiàn)代研究也證實(shí)活血化瘀藥可改善血液循環(huán)，緩解支氣管平滑肌痙攣、抗炎抗過(guò)敏，提高和鞏固支氣管哮喘的臨床療效[23]。C2組成：茯苓、陳皮、太子參、麥冬、炙甘草，其中陳皮、茯苓理氣健脾、燥濕化痰?！侗静菥V目》曰：“脾無(wú)留濕不生痰，脾為生痰之源?！苯∑⒃餄窨墒够抵Ρ对?。脾虛運(yùn)化無(wú)力而生痰，痰化熱，灼傷津液而傷陰，輔以太子參、麥冬益氣生津、潤(rùn)肺止咳，炙甘草調(diào)和藥性。諸藥用于濕痰所致哮喘可獲良效。C3組成：黃芪、白術(shù)、防風(fēng)、黨參、山藥，為玉屏風(fēng)散加補(bǔ)脾益肺之品，寓培土生金之義，用于哮喘緩解期肺脾氣虛證。C4組成：白芥子、萊菔子、白芍、桂枝、細(xì)辛、干姜、五味子、半夏，為小青龍湯合三子養(yǎng)親湯而成，主治外感風(fēng)寒、寒飲內(nèi)停、痰壅氣逆之證。范榮榮等[24]發(fā)現(xiàn)小青龍湯有效成分(槲皮素、山奈酚)可通過(guò)NF-κB關(guān)鍵通路抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)氣道重塑，發(fā)揮治療哮喘的作用。楊昆等[25]研究發(fā)現(xiàn)三子養(yǎng)親湯可通過(guò)降低哮喘模型大鼠IL-5、GATA-3含量，升高IFN-γ、IL-2水平，調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡，控制哮喘發(fā)作。C5組成：桔梗、前胡、川貝母，三藥合用清熱化痰、宣肺止咳，臨床多用于熱哮。C6組成：款冬花、紫菀、射干。三藥為射干麻黃湯組成成分，射干宣肺消痰，紫菀、款冬花降氣止咳，用于哮喘痰飲郁結(jié)、氣逆喘咳之證。C7組成：百部、僵蠶、蟬蛻、地龍。百部甘潤(rùn)苦降，專入肺經(jīng)，功專止咳，為久咳虛嗽之要藥。僵蠶、蟬蛻為升降散中藥物組成，袪風(fēng)解痙、宣肺散熱，升陽(yáng)中之清陽(yáng)。地龍性寒而下行，長(zhǎng)于祛風(fēng)解痙通絡(luò)，體現(xiàn)頑固性哮喘需從風(fēng)論治的特點(diǎn)[26]。國(guó)醫(yī)大師晁恩祥[27]認(rèn)為“風(fēng)擾痰阻、氣道攣急”為哮喘發(fā)作發(fā)作主要病機(jī)，善用“風(fēng)藥”，取其通暢走竄、捜風(fēng)剔邪之性，在頑固性哮喘治療中可獲良效。C8組成：黃芩、石膏、麻黃、苦杏仁、紫蘇子、桑白皮、葶藶子、白果、甘草，為麻杏石甘湯合定喘湯化裁而成，諸藥合用宣肺平喘、清熱化痰，適用于外感風(fēng)寒，痰熱壅肺，咳逆氣急證。

4 小結(jié)

通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)近30年中醫(yī)藥治療兒童哮喘用藥規(guī)律及配伍分析，科學(xué)客觀地揭示了兒童哮喘的用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律，對(duì)傳承中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論、指導(dǎo)臨床實(shí)踐都有現(xiàn)實(shí)意義。本研究總結(jié)出中醫(yī)藥治療兒童哮喘的主要治法為化痰平喘、宣肺疏表、溫肺化飲、清肺止咳、補(bǔ)益肺脾腎、祛瘀通絡(luò)，為兒童哮喘的臨床辨治組方及進(jìn)一步的科學(xué)研究提供更多依據(jù)和參考。