“腸漏-免疫激活”的弱化
——運動減輕抑郁性神經(jīng)炎癥的新通路

章 森，漆正堂，劉微娜*

（1.華東師范大學“青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室，上海 200241；2.華東師范大學 體育與健康學院，上海 200241）

抑郁癥是一種常見且易復發(fā)的情緒障礙，并伴有高的死亡率和發(fā)病率，盡管學界已提出多種假說，但抑郁癥的潛在病理機制仍未完全揭露。有研究指出，全球有超過2.64億各個年齡層的人患有抑郁癥（James etal，2018）。研究發(fā)現(xiàn)，作為全球健康問題之一的肥胖與抑郁癥具有共病機制（Jantaratnotai et al.，2017）。其中一個可能機制就是肥胖者的血漿內(nèi)脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平較高，使身體處于慢性炎癥狀態(tài)，進而增加神經(jīng)退行性疾病的風險（Rorato et al.，2017）。成人體內(nèi)，大約有一百萬億個細菌存在于腸道中，構(gòu)成龐大的腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)，這些腸道菌群與宿主有著共生的關(guān)系。其中，硬壁菌門和擬桿菌門在腸道中占絕大多數(shù)，約90%，這些腸道菌群的穩(wěn)態(tài)與人體的健康息息相關(guān)（Qin et al.，2010）。早在1986年，就有研究發(fā)現(xiàn)了腸道微生物改變大腦物質(zhì)組成的現(xiàn)象（Hegstrand et al.，1986）。近來對抑郁癥的研究中，學界越來越關(guān)注對腸道菌群的探究，提出腸道菌群影響機體的免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)，并形成腸-腦軸對話機制，進而影響腦神經(jīng)功能（Lach et al.，2018）。

腸道菌群紊亂和“腸漏”可能是抑郁行為產(chǎn)生的關(guān)鍵病理因素，腸道微生物群會影響腸道完整性和通透性，并將病菌及其產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至組織中（Slyepchenko et al.，2016）。在慢性應激作用下，腸道功能紊亂會導致腸道通透性發(fā)生變化，并使得革蘭氏陰性菌表層的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）進入血漿中，形成內(nèi)毒素血癥（endotoxemia），再由血液運輸至大腦產(chǎn)生一系列反應，進而產(chǎn)生抑郁等相關(guān)情緒（Stevens et al.，2018）。慢性應激作用下LPS的生成與移位會導致固有免疫系統(tǒng)的激活，通過與免疫細胞膜上 Toll樣受體 4（Toll like receptor-4，TLR4）的結(jié)合，產(chǎn)生一系列級聯(lián)反應，并使大腦產(chǎn)生神經(jīng)炎癥和海馬神經(jīng)發(fā)生減少，最終導致抑郁行為的產(chǎn)生（Wang et al.，2018）。適度運動可以弱化由LPS誘導的免疫激活產(chǎn)生的抑郁性炎癥反應，降低LPS應激介導的海馬神經(jīng)發(fā)生減少。因此，本文主要梳理了“腸漏”誘導免疫激活產(chǎn)生抑郁行為的發(fā)病機制、運動干預對“腸漏”下抑郁行為改善的相關(guān)文獻，進而從“腸道-免疫-大腦”的角度對現(xiàn)有研究進行總結(jié)，旨在為運動抗抑郁機制提供新的視角和依據(jù)。

1 “腸漏”誘導的免疫激活與抑郁行為

1.1 “腸漏”及其形成過程

“腸漏”（leaky gut）這一概念最早于1984年在Lancet雜志上提出，起初這一概念主要是用于闡述酒精中毒者體內(nèi)有毒物質(zhì)的轉(zhuǎn)運路徑（Bjarnason et al.，1984）。后來隨著腸道菌群與抑郁行為的研究增多，學界越來越關(guān)注“腸漏”這一現(xiàn)象在抑郁行為中的作用，并提出抑郁癥的“腸漏理論”（Maes et al.，2008）。在人體消化系統(tǒng)中，腸道粘液層和單層上皮細胞共同構(gòu)成了一道“腸道屏障”，這層屏障是調(diào)控各類物質(zhì)進入循環(huán)系統(tǒng)的“門戶”（Farhadi et al.，2003）。其中含有革蘭氏陰性菌和免疫球蛋白IgA、IgM（Vanuytsel et al.，2014）。而在單層上皮細胞間，跨膜蛋白zonulin是主要的調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)節(jié)腸道和血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性（Stevens et al.，2018），其他的調(diào)節(jié)因子還包括claudin和occludin等（Ivanov et al.，2010）。有研究顯示，跨膜蛋白zonulin的失調(diào)可以被細菌、應激、飲食方式所誘導（Linninge et al.，2018）。因此，腸道屏障受腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的調(diào)控，同時也可能受下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的調(diào)控（Park et al.，2013）。在小鼠慢性應激抑郁模型中，中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素CRF表達升高與腸道微生物同時發(fā)生變化（Rodi?o-Janeiro et al.，2015）。急性應激源引起腸道通透性增加、腸道屏障功能失調(diào)會導致革蘭氏陰性菌移位至腸系膜淋巴結(jié)（mensenteric lymph nodes，MLNs）產(chǎn)生免疫反應（Maes et al.，2013），這種免疫反應通過多種途徑對大腦產(chǎn)生影響（Stevens et al.，2018）。同時，臨床上也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血液中有較高水平的IgA和IgM，提示這作為對腸道革蘭氏陰性菌LPS的免疫應答（Roomruangwong et al.，2017），而LPS的免疫應答又會使腸道通透性進一步增加（Zhao et al.，2017）。近年的一項臨床研究證實，增加腸道通透性標記蛋白zonulin和FABP2的表達，對內(nèi)毒素血癥引起的抑郁焦慮狀態(tài)有明顯改善作用（Stevens et al.，2018），這在抑郁行為的病理機制中扮演著重要作用。

1.2 “腸漏”后產(chǎn)生的免疫激活劑：脂多糖

LPS是腸道革蘭氏陰性菌外膜的重要組成成分，又被稱為內(nèi)毒素，其主要結(jié)構(gòu)由3個部分組成：脂質(zhì)A、核心區(qū)域的低聚糖、O側(cè)鏈，其中脂質(zhì)A是激活宿主免疫反應中病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）的主要部位（Miller et al.，2005）。LPS在體內(nèi)的豐度對機體健康水平有重大影響，因此，宿主體內(nèi)自主免疫系統(tǒng)對LPS的反應是機體對革蘭氏陰性菌水平監(jiān)測的關(guān)鍵（Rathinam et al.，2019）。LPS作為一種免疫激活劑在抑郁癥以及帕金森綜合癥（Parkinson's disease，PD）、精神分裂癥（schizophrenia，SCH）、阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病過程中起著重要作用（Catorce et al.，2016；Rudzki et al.，2018；Zhang et al.，2018）。在“腸漏”后，由于革蘭氏陰性菌移位導致LPS觸發(fā)PAMPs作用，它可以引發(fā)一系列的免疫級聯(lián)反應，并作為細菌感染的早期預警信號。其傳遞過程是由血清中游離的LPS結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）結(jié)合轉(zhuǎn)運至細胞膜上的 CD14（Lu et al.，2008）。CD14存在于固有免疫細胞的胞膜，或以游離的形式存在于血漿中，其作用可將LBP分離成單體的LPS，從而與細胞膜上TLR4-MD2跨膜受體結(jié)合，激活下游通路，觸發(fā)核內(nèi)細胞炎癥因子的釋放（Park et al.，2013）。另有研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動物的天冬氨酸蛋白水解酶Caspase-11、人體內(nèi)的Caspase-4、Caspase-5也在啟動機體免疫過程中發(fā)揮重要作用（Shi et al.，2014）。這一啟動方式與LPS激活TLR4不同，細胞內(nèi)Caspase引起的免疫級聯(lián)反應也會產(chǎn)生炎癥因子，這可能為研究LPS誘導免疫激活提供新的途徑（Yi，2017）。

1.3 脂多糖識別受體TLR4產(chǎn)生的免疫激活與抑郁

在LPS誘導的免疫激活中，TLR4作為唯一識別病原體相關(guān)分子模式的受體，在這一過程中起著“開關(guān)”的作用，是激活固有免疫的主要受體之一（Park et al.，2017）。Toll樣受體家族最初被發(fā)現(xiàn)在果蠅體內(nèi)，共有13種，后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，人類體內(nèi)共含有Toll樣受體10種，其中對TLR4的研究最為深入（Lee et al.，2012）。當MLNs免疫細胞膜上的TLR4識別到LPS時，TLR4通過與TIR結(jié)構(gòu)域（Toll-interleukin-1 receptor，TIR）的相互作用，激活下游兩條信號轉(zhuǎn)導通路（Rocha et al.，2016）：髓樣分化蛋白88（myeloid differentiton primary response 88，MyD88）通路，β-干擾素Toll-白介素1受體結(jié)構(gòu)域蛋白（Toll-IL-1 receptor-domain-containing adaptor inducing IFN-β，TRIF）通路（Rahimifard et al.，2017）。在 MyD88通路中，TLR-4通過其細胞質(zhì)域TIR結(jié)構(gòu)與MyD88結(jié)合，然后激活I(lǐng)L-1受體相關(guān)激酶 4（interleukin-1 receptor-associated kinase-4，IRAK4），IRAK4結(jié)合并激活TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor-6，TRAF6），從而使得下游的轉(zhuǎn)化生長因子激酶（transforming growth factor activated kinase-1，TAK1）磷酸化，以及絲裂原活化蛋白激酶MAPK的激活（Walsh et al.，2015），最終分別生成活化蛋白1（activator protein-1，AP-1），TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子（O’Neill et al.，2013；Plotnikov et al.，2011）。而在 TRIF 通路中，TRIF與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3（TRAF3）相互作用，使得干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）和干擾素調(diào)節(jié)因子7（IRF7）的復合體轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，并釋放出干擾素 γ（interferon γ，IFNγ）（Qin et al.，2005；Yamamoto et al.，2003）。這一過程通過免疫級聯(lián)反應將外周炎癥轉(zhuǎn)向大腦，其路徑可能是一方面通過迷走神經(jīng)導致前額皮質(zhì)小膠質(zhì)細胞激活，以及MAPK的表達升高（Martín-Hernández et al.，2016），小膠質(zhì)細胞激活會在腦內(nèi)產(chǎn)生炎癥因子、破壞海馬功能、減少腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生（Lindqvist et al.，2017），將身體生理改變轉(zhuǎn)化至協(xié)調(diào)焦慮、覺醒、食欲、警覺、應激等的腦區(qū)（Wang et al.，2019）。另一方面，隨著“腸漏”加劇，腸道粘液層的革蘭氏陰性菌LPS進入血漿，形成內(nèi)毒素血癥（Whitfield et al.，2014），對血腦屏障產(chǎn)生破壞作用，使得外周炎癥因子影響大腦，并在抑郁相關(guān)腦區(qū)釋放氧化和亞硝化應激信號（O&NS），以此來影響神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)和功能（Lucas et al.，2013）。這提示，心理應激作用可能是造成腸道通透性增加，有毒物質(zhì)進入循環(huán)系統(tǒng)的誘因，同時腸道革蘭氏陰性菌釋放的LPS也會產(chǎn)生中樞、外周炎癥。

TLR4作為識別內(nèi)外源病菌入侵的受體，能夠產(chǎn)生中樞和外周的免疫反應，其對抑郁行為產(chǎn)生的可能影響包括：使與抑郁相關(guān)的腦區(qū)產(chǎn)生炎癥因子，如前額皮質(zhì)、海馬、紋狀體（Mohamed et al.，2013）；炎癥因子的產(chǎn)生誘導了前額皮質(zhì)、海馬的吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）的表達（Zhao et al.，2017）。有研究表明，IFNγ在抑郁癥的病理過程中，也扮演著誘導外周巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞表達IDO的作用，這一過程使得色氨酸代謝至犬尿氨酸途徑（kynurenine pathway），減少了中樞神經(jīng)單胺類遞質(zhì)5-HT的產(chǎn)生，并伴有小鼠的快感缺失癥狀（O’Connor et al.，2009）；刺激HPA軸，導致皮質(zhì)酮濃度上升（Kanczkowski et al.，2013）。臨床研究表明，抑郁患者外周血液中TLR4 mRNA的表達是與抑郁嚴重程度相關(guān)的獨立危險因素。此外，在抑郁患者的外周血單核細胞中發(fā)現(xiàn)，TLR4通路的TRIF、MyD88 mRNA表達上調(diào)（Hung et al.，2014）。

外周血液中LPS升高誘發(fā)的免疫激活，還可引起腦內(nèi)膠質(zhì)細胞的活化，使神經(jīng)炎癥加劇，進一步損害神經(jīng)元，使海馬神經(jīng)發(fā)生減少（Tang et al.2016；Wang et al.，2019）。以往研究提出，海馬神經(jīng)發(fā)生的減少與抑郁行為的形成機制有密切關(guān)系。長期應激或血液LPS濃度升高會提高海馬中小膠質(zhì)細胞的標記物Iba1的表達（Wang et al.，2019）。循環(huán)LPS水平的升高會導致腦內(nèi)趨化因子2（CCL2）mRNA的表達，提示CCL2可能參加免疫細胞向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)移（Thompson et al.，2008）。在LPS作用下，發(fā)現(xiàn)CCL2基因敲除小鼠中，腦內(nèi)促炎因子的下調(diào)和腦免疫細胞激活的減少有關(guān)（Cazareth et al.，2014）。CCL2是腦部免疫細胞的整體活化、內(nèi)源性的腦炎癥、5-HT釋放減少、海馬神經(jīng)發(fā)生減少的關(guān)鍵因素（Heinisch et al.，2009）。這提示LPS刺激會導致海馬小膠質(zhì)細胞活化，進而使神經(jīng)發(fā)生減少，誘發(fā)抑郁行為（Hu et al.，2012）。

針對以上研究結(jié)果，“腸漏”誘導的免疫激活是抑郁行為的一大誘因。最近的研究指出，LPS誘發(fā)抑郁的潛在機制可以通過“Two-hit model”來解釋，這一模型是基于免疫激活和外界應激的雙重影響，以更好地解釋抑郁癥的病理機制（Géa et al.，2019）?；凇癟wo-hit model”，本文梳理了“腸漏”誘導的免疫激活導致抑郁發(fā)生的生理機制，如圖1所示。

2 運動對“腸漏”和免疫激活通路的調(diào)節(jié)作用

2.1 運動對腸道通透性的調(diào)節(jié)

運動對“腸漏”研究主要集中于不同運動強度對腸道通透性的影響。在動物研究中，自主跑輪運動能夠降低腸道淋巴細胞中炎癥介質(zhì)和凋亡標記物的表達，提示運動對腸道有保護作用（Hoffman-Goetz et al.，2009）。中等強度運動可改善反復應激所致的腸道通透性的紊亂（Campbell et al.，2016）。適度運動可減少氧化應激，增加熱休克蛋白，使血液流向腸道，這對腸道通透性有間接的益處（Karper，2011）。運動過程中血液重新分配，使得消化系統(tǒng)血液灌注量減少，腸道處于低氧環(huán)境，其中低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）參與調(diào)節(jié)腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)。中小強度運動對腸道屏障通透性和腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)可能有改善作用，這些現(xiàn)象與運動過程中HIF-1α表達的上調(diào)有著密切聯(lián)系，腸道HIF-1α穩(wěn)定表達可改善腸道屏障通透性（吳嵽等，2018）。自主跑輪運動通過抑制小鼠環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表達，阻止高脂飲食誘導的腸道通透性的改變，提示規(guī)律運動可降低高脂飲食引起的腸道菌群轉(zhuǎn)移作用，以及腸道炎癥反應。中等強度運動可限制小鼠的腸道通透性上升，改善小鼠的厭食行為（Campbell et al.，2016）。也有研究表明，每天30 min的游泳運動可以顯著提高小鼠腸道的抗菌肽的表達，進而限制小鼠菌群移位，保護腸道通透性（Luo et al.，2014）。中等強度跑臺運動和高強度間歇運動（HIIT）都可顯著上調(diào)腸道通透性調(diào)節(jié)蛋白ZO-1（zonula occludens-1，ZO-1）和結(jié)連蛋白Occludin的表達，尤其是HIIT，并且兩種運動方式都能降低大約50%左右的內(nèi)毒素水平和LBP的表達（Maillard et al.，2019）。

同時，大強度運動尤其是力竭運動作為一種應激源，會造成腸道上皮細胞損傷，并增大腸道通透性，產(chǎn)生菌群的移位（Karhu et al.，2017）。通過9周的力竭性運動研究發(fā)現(xiàn)，力竭運動組的大鼠小腸絨毛數(shù)目明顯減少，小腸粘膜上皮細胞出現(xiàn)腫脹、變性，腸道清除自由基的能力下降，氧化自由基生成增加，從而使得小腸粘膜屏障被破壞，引起小腸粘膜通透性增加，引起“內(nèi)毒素移位”（楊加玲等，2011）。長時間劇烈運動時血液重新分配，胃腸道的血流量減少，長時間腸低灌注損傷腸黏膜穩(wěn)態(tài)及上皮細胞，使得腸道通透性增加（Pugh et al.，2017）。近來研究指出，血漿中腸道脂肪酸聯(lián)結(jié)蛋白（intestinal fatty acidbinding protein，I-FABP）是運動后腸道通透性改變的標記物，20 min 80%最大攝氧量的跑臺運動導致受試者小腸道上皮細胞損傷，I-FABP表達上調(diào)，腸道通透性增加（March et al.，2017）。另外，大強度運動訓練以及低氧環(huán)境導致腸道粘膜功能受損，這可能是通過增加小腸內(nèi)TNF-α、NF-κB 的含量，從而降低結(jié)連蛋白 occludin的表達，最終導致小腸通透性增加，腸道粘膜受損（劉霞等，2017）。其分子機制尚未闡明，但可以肯定的是，適度運動對于腸道菌群的穩(wěn)態(tài)有著明顯的改善作用，表現(xiàn)為運動可以提高擬桿菌門的豐度和降低硬壁菌門的豐度（Evans et al.，2014），從而改善由腸道菌群誘發(fā)的抑郁行為。

圖1 “腸漏”誘導免疫激活導致抑郁的“Two-hit model”Figure 1.The“Two-hit Model”of Depression Induced by Immune System Activation Following“Leaky Gut”

2.2 運動對脂多糖識別受體TLR4的調(diào)節(jié)

運動與LPS誘導的免疫激活通路研究主要集中于LPS的識別受體TLR4的表達。規(guī)律的中等強度運動可以誘發(fā)胰島素樣生長因子 1（insulin-like growth factor，IGF-1）水平的升高（Derezendegomes et al.，2004）。IGF-1是TLR4的調(diào)節(jié)因子，IGF-1會抑制TLR4的表達，并產(chǎn)生抑炎因子IL-10（Lee，2011），而抑炎因子IL-10 的釋放可以抑制TNF-α水平、NF-κB信號轉(zhuǎn)導（Schottelius et al.，1999）。規(guī)律運動的抗炎作用可能與內(nèi)臟脂肪的減少有關(guān)，并因此減少促炎脂肪因子的釋放，產(chǎn)生細胞的抗炎環(huán)境，這一環(huán)境的形成與中等強度運動對TLR4的抑制有關(guān)（Gleeson et al.，2011）。在高脂膳食誘導的肥胖大鼠研究中發(fā)現(xiàn)，不管是急性運動還是慢性有氧運動，都可以對肌肉、脂肪組織的TLR4表達進行抑制，降低血液LPS水平（Oliveira et al.，2011）。運動時抑制TLR4而產(chǎn)生的抑炎因子IL-10可能與PI3K/AKT/mTOR信號通路激活有關(guān)（Li et al.，2013）。持續(xù)8周的中低強度跑臺運動可顯著降低小鼠海馬TLR4的表達，激活TLR4/miR223/NLRP3通路軸，促進海馬組織修復，并改善海馬功能（屈紅林等，2019）。

在急性運動或者大強度運動對TLR4的表達研究中發(fā)現(xiàn)，力竭運動使小鼠體內(nèi)活性氧增加（ROS）（Lee et al.，2015），導致TLR4的表達上調(diào)，促炎轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、AP-1表達增加，產(chǎn)生一系列的炎癥因子（Lira et al.，2010；Rodriguez-Miguelez et al.，2015），這一影響是否會對神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生負面影響，尚未有研究表明。同時，也有研究指出，急性運動時，肌肉收縮產(chǎn)生熱休克蛋白HSP可能在運動調(diào)控腸道通透性以及TLR4表達中起重要作用，但此方面文獻有限，未能闡明其分子調(diào)控機制（Matsuo et al.，2009）?？傊梢钥隙ǖ氖?，中等強度運動或有規(guī)律的有氧運動對腸道通透性和LPS識別受體TLR4的表達均有良性的調(diào)節(jié)作用，關(guān)于這方面的研究主要集中于對AD、PD、SCH等神經(jīng)退行性疾病，以及一些代謝疾病，對抑郁癥的研究較少，但這可為抑郁癥的運動干預提供一個潛在靶點（圖2），仍需更多的運動相關(guān)研究來證明。

圖2 不同運動強度對“腸漏”下免疫激活的影響Figure 2.Effects of Different Exercise Intensity on Leaky Gut Induced Immune Activation

3 “腸漏-免疫激活-神經(jīng)炎癥”介導的運動抗抑郁機制

3.1 運動調(diào)控脂多糖誘導的細胞因子改善抑郁

以往研究表明，LPS水平升高會有快感缺失、厭食、對獎勵反應性降低、糖水消耗顯著降低等抑郁行為（Henry et al.，2008；Lawson et al.，2013）。內(nèi)毒素血癥會激活外周免疫，產(chǎn)生炎癥因子TNF-α和IL-6，并對血腦屏障進行破壞（Stevens et al.，2018）。TNF-α mRNA 在血腦屏障的脈絡(luò)叢上皮細胞中選擇性的表達增加，提示TNF-α可能在血腦屏障中過度表達，從而增加其通透性（Cazareth et al.，2014），進而使促炎因子經(jīng)過血液運輸通過血腦屏障至顱內(nèi)，這可以解釋外周免疫激活導致的腦神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，從而誘發(fā)抑郁行為（Mayerhofer et al.，2017）。進入腦內(nèi)的LPS會使腦內(nèi)海馬、前額皮質(zhì)等區(qū)域免疫激活，產(chǎn)生炎癥因子，包括 IL-1β、IL-6、TNF-α、NLRP3、CRP 等，誘發(fā)抑郁行為的發(fā)生（Tang et al.，2016；Wu et al.，2016；Zhu et al.，2017）。雖然已有不少研究證明，LPS誘發(fā)的神經(jīng)炎癥與抑郁行為的關(guān)系，但其具體的分子病理機制仍需要進一步探索。

對運動與LPS誘導的抑郁行為研究發(fā)現(xiàn)，運動會降低LPS造成的抑郁性神經(jīng)炎癥表達，進而對抑郁行為產(chǎn)生改善作用。運動能顯著抑制由LPS誘導的細胞炎癥表達、提高抑炎因子的表達（表1）。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，有氧運動可誘導炎性因子IL-1β及NF-kB轉(zhuǎn)錄子的低表達，調(diào)控miR-223的高表達，激活TLR4/imRNA-223/NLRP3通路，靶向抑制NLRP3蛋白活性，抑制炎性因子的釋放，減弱抑郁小鼠海馬組織炎癥，調(diào)控其抗炎效果（屈紅林等，2019）。運動在對LPS誘導的免疫激活中起著重要的調(diào)節(jié)作用，降低炎癥因子的表達，緩解抑郁行為的發(fā)生。但也有少數(shù)研究表明，小鼠的自主跑輪運動不會對LPS誘導的炎癥水平產(chǎn)生影響（Martin et al.，2013-2014）。這一結(jié)果差異可能受小鼠品系、基因差異、運動方案、實驗條件的影響。

3.2 運動改善脂多糖誘導的海馬神經(jīng)發(fā)生減少

前面指出，外周LPS水平的升高會導致海馬小膠質(zhì)細胞、星狀膠質(zhì)細胞的活化，從而誘發(fā)神經(jīng)炎癥，降低BDNF mRNA的表達，而這些因素均是抑郁發(fā)生的誘因（Hritcu et al.，2014）。運動對LPS誘導的海馬神經(jīng)減少研究主要集中于對腦內(nèi)BDNF的調(diào)節(jié)，以及改變海馬膠質(zhì)細胞的數(shù)量，調(diào)控海馬相關(guān)蛋白的表達。

近期研究發(fā)現(xiàn)，LPS的注射使得小鼠神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、DA水平下降，腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞活化，導致腦內(nèi)BDNF和GDNF水平下降，這一變化存在抑郁風險，對小鼠進行中等強度跑臺運動可緩解這一癥狀（Scheffer et al.，2019）。自主跑輪運動使小鼠前額皮質(zhì)的CCL2顯著降低，對其表達有阻斷作用。CCL2作為腦內(nèi)LPS誘發(fā)5-HT減少、海馬神經(jīng)發(fā)生減少的重要因素，其表達降低可對抑郁起緩解作用（Heinisch et al.，2009）。6周的自主跑輪運動后，對小鼠海馬進行單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平、線粒體活性、神經(jīng)營養(yǎng)因子分析得出，運動刺激了大腦線粒體活性、神經(jīng)可塑性，從而改善抑郁樣行為，提示中等強度水平運動會對LPS引起的抑郁、焦慮行為起到改善作用（Aguiar et al.，2014）。這種改善作用的分子機制目前仍缺乏研究，但可能與前文提到的運動對腦內(nèi)免疫細胞的炎癥通路調(diào)控有關(guān)。

表1 運動對細胞因子誘導的免疫激活的干預機制Table 1 The Intervention Mechanism of Exercise on LPS Induced Immune Activation

此外，阻力跑輪運動可以促進齒狀回神經(jīng)發(fā)生和新生細胞成熟，表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)生標記物BrdU蛋白的陽性表達，并且發(fā)現(xiàn)阻力跑輪運動比自主跑輪運動的效果要好，30%體重的阻力跑輪運動不會引起血漿皮質(zhì)酮和腎上腺素的變化，這說明阻力跑輪運動沒有負面應激影響（Lee et al.，2013）。12周跑臺運動能降低海馬中促凋亡蛋白Bax的水平和上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的水平（Um et al.，2011）。自主運動具有促海馬神經(jīng)發(fā)生的作用，提高了BDNF水平，跑臺運動增強小鼠海馬BDNF受體突觸相關(guān)激酶B（TrkB）和突觸蛋白的水平，對LPS引起的海馬神經(jīng)發(fā)生減少有改善作用（Yau et al.，2014）。運動后海馬齒狀回 BDNF mRNA 表 達 上 調(diào) ，IGF-1增 加（Maass et al.，2016）。大多數(shù)臨床研究顯示，急性有氧運動后外周BDNF水平會短暫升高，但沒有臨床研究顯示，外周BDNF對運動有長期的適應（Yau et al.，2014）。在一項針對老年人的實驗中發(fā)現(xiàn)，中等強度有氧運動使海馬前區(qū)體積增加約2%，這間接說明中等強度有氧運動會引起人腦的神經(jīng)發(fā)生（Erickson et al.，2011）。LPS引起的海馬神經(jīng)減少誘導抑郁行為已被證實，但不同運動通過抑制LPS引起的海馬神經(jīng)減少，從而改善抑郁的分子機制，仍需進一步研究。

3.3 運動弱化“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”

“腸漏”后腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的LPS進入循環(huán)系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列的級聯(lián)反應。這些反應包括中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達的降低、HPA軸的過度激活、神經(jīng)炎癥產(chǎn)生、海馬神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)營養(yǎng)因子下降、神經(jīng)毒害物質(zhì)產(chǎn)生，并外顯為快感缺失、食欲下降、嗜睡等抑郁行為。關(guān)于運動弱化“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”，動物研究和臨床研究均有證實。這些研究集中表現(xiàn)為運動對“腸漏-免疫激活”介導的抑郁性神經(jīng)炎癥的弱化，或?qū)ο嚓P(guān)腦區(qū)的靶向作用。

在動物研究中，LPS常用于模擬“腸漏”后的免疫激活，LPS水平的持續(xù)升高會使腦內(nèi)DA及其代謝物3，4二羥基苯乙酸（DOPAC）水平下降，基底神經(jīng)節(jié)的DA分泌功能可能是LPS誘發(fā)的外周炎癥靶點，這一作用與抑郁行為密切相關(guān)。中等強度的跑臺運動使DA神經(jīng)功能修復，使不同腦區(qū)的BDNF和GDNF水平升高，提示對神經(jīng)退行性疾病以及中度抑郁有緩解作用（Scheffer et al.，2019）。另有研究證明，中等強度運動減少LPS誘發(fā)的海馬、腦皮質(zhì)的OS水平和NO代謝物濃度的聚集，同時使海馬的炎癥因子水平下降，這些炎癥因子的升高對負責情感、記憶的海馬區(qū)神經(jīng)元功能、長時程增強、突觸可塑性起損害作用（Jahangiri et al.，2019）。有趣的是，在一項抗阻訓練的研究中發(fā)現(xiàn)，LPS誘發(fā)的認知損害可由抗阻訓練改善，表現(xiàn)為抗阻訓練使海馬齒狀回的IGF-1、蛋白激酶B、GSK-3β磷酸化，同時也增加了突觸蛋白SYN1的表達，提示力量練習可能通過海馬齒狀回的IGF-1信號通路改善認知功能和情緒狀態(tài)（Kelty et al.，2019）。臨床上，關(guān)于運動減弱LPS誘導的免疫激活進而改善抑郁的研究較少，其主要限制在于，對“腸漏”的檢驗只能通過幾種標記物判斷，而這些標記物的升高也依賴于其他因素（Simeonova et al.，2018）。因此，更多的臨床研究傾向于運動改善神經(jīng)炎癥水平，但在一項認知行為療法聯(lián)合運動的抑郁干預效果研究中發(fā)現(xiàn)，中等強度運動可以降低抑郁患者血清的CRP水平和增加抗炎因子IL-10水平，但對LPS注射誘導的IL-6水平?jīng)]有顯著影響，這提示運動對抑郁患者的炎癥因子表達影響具有靶向性（Euteneuer et al.，2017）。有研究假設(shè)認為，運動可能通過激活肌肉的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator activated receptorγ，PPARγ）輔助激活因子-1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）的表達，使外周促炎因子表達和OS水平下降，進而調(diào)節(jié)腦內(nèi)色氨酸代謝，使5-HT水平上升，神經(jīng)炎癥減弱（Ignacio et al.，2019）。

綜上，中等強度運動對“腸漏”后LPS誘發(fā)的免疫反應起調(diào)控作用，這一作用在不同程度上緩解抑郁性神經(jīng)炎癥。本文探究了“腸漏”誘導的免疫激活與抑郁癥之間的相關(guān)性，以及“腸漏-免疫激活”介導的運動改善抑郁性神經(jīng)炎癥的潛在生物學機制（圖3）。這一潛在機制包括不同強度運動對應激后“腸漏”的調(diào)控，運動對LPS受體TLR4的表達的調(diào)節(jié)，以及運動對大腦的保護和改善作用以應對“腸漏-免疫激活”誘發(fā)的抑郁性神經(jīng)炎癥。然而，尚未有關(guān)運動調(diào)控“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”的完整通路研究，對這一通路的深入研究對正確認識“腸-腦”對話機制，以及尋找運動干預的靶點具有重要意義。

4 研究展望

近年來，對于腸道功能及菌群與抑郁癥的研究逐漸增多，“腸漏”誘導的免疫激活也被證明與抑郁行為的發(fā)生具有密切關(guān)系。運動對抑郁行為的改善作用已得到認可，但其相關(guān)機制研究主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的適應性變化，忽視了機體不同系統(tǒng)、不同組織的相互影響。因此，運動對腸道功能及菌群移位的作用為改善抑郁行為的研究提供了新的思路。

圖3 適度運動通過調(diào)控“腸漏-免疫激活”改善抑郁行為的潛在機制Figure 3.The Potential Mechanism of Moderate Exercise in Attenuating Depression-like Behaviors Via Regulating Leaky Gut-Induced Immune Activation

運動改善“腸漏-免疫激活-抑郁性神經(jīng)炎癥”的通路仍需更多的機制研究予以完善，這一過程存在如下需要明確的問題：1）當前的研究僅顯示，運動對“腸漏”產(chǎn)生的炎癥因子以及海馬神經(jīng)發(fā)生等的影響，是否存在運動通過調(diào)節(jié)血腦屏障、前額皮質(zhì)、杏仁核等部位的細胞因子表達來改善抑郁癥？2）關(guān)于運動通過影響LPS/TLR4來緩解抑郁癥的研究，目前均在現(xiàn)象層面進行闡述，其系統(tǒng)的分子調(diào)節(jié)研究仍不足。3）LPS產(chǎn)生的外周免疫反應情緒相關(guān)腦區(qū)的作用機制是怎么樣的，LPS產(chǎn)生的炎癥因子種類較多，運動是否對其具有靶向性和運動方式的相關(guān)性？4）過度運動是否作為一種應激誘發(fā)腸道菌群移位，進而使大腦產(chǎn)生抑郁性神經(jīng)炎癥？對于上述問題的闡明將有助于進一步明確腸道功能改變在抑郁癥中的角色，以及運動在此過程中調(diào)控的分子機制，同時為治療抑郁癥提供新的靶點。