經(jīng)皮射頻消融聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)治療肝惡性腫瘤的療效分析

王舒婷，陳海波，施昌盛，施振靜，虞希祥，孫志超

TACE 是肝惡性腫瘤非手術(shù)治療最常用方法之一，臨床上廣泛應(yīng)用。 乏血供肝惡性腫瘤供血?jiǎng)用}細(xì)小，新生血管密度低，常規(guī)TACE 中化療藥和栓塞劑較難充分進(jìn)入瘤灶，且易反流栓塞正常肝動(dòng)脈，增加術(shù)后肝功能損害、胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥，是介入治療的難點(diǎn)。經(jīng)皮RFA 近年來(lái)廣泛應(yīng)用于乏血供肝惡性腫瘤的治療，但對(duì)于直徑＞5 cm 的腫瘤難以完全消融［1］。125I 放射性粒子植入術(shù)可對(duì)經(jīng)皮RFA后的殘余病灶進(jìn)行內(nèi)放射治療，兩者聯(lián)合給直徑＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤患者提供有效的局部治療方法。 本研究對(duì)RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)與單純TACE 治療乏血供肝惡性腫瘤進(jìn)行對(duì)比分析，綜合評(píng)價(jià)兩者的治療效果和不良反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧分析 2013年1月至 2016年6月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院行微創(chuàng)介入治療的乏血供肝惡性腫瘤患者80 例的診治經(jīng)過(guò)，其中男54例，女 26 例，中位年齡為 67 歲（45～82 歲）。包括肝膽管細(xì)胞癌14 例，肝轉(zhuǎn)移性腫瘤66 例（原發(fā)腫瘤于結(jié)直腸癌32 例，胃癌20 例，乳腺癌9 例，膽囊癌5 例）。 根據(jù)治療方式分為兩組，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)（聯(lián)合治療組）47 例，單純行TACE（對(duì)照組）33 例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨訪資料完整；②無(wú)合并或并發(fā)其他嚴(yán)重疾?。虎鄹喂δ蹸hild A 級(jí)或B 級(jí)；④患者術(shù)前增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 表現(xiàn)為乏血供肝惡性腫瘤（指在CT 或MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描三期掃描中均未見(jiàn)明顯強(qiáng)化或僅有輕度強(qiáng)化，DSA 術(shù)中腫瘤無(wú)或輕度染色，無(wú)或僅可見(jiàn)少許細(xì)小腫瘤動(dòng)脈），腫瘤最大直徑＞5 cm，包括肝膽管細(xì)胞癌及肝轉(zhuǎn)移性腫瘤。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②治療期間聯(lián)合靶向治療、 手術(shù)切除等方式；③肝功能Child C級(jí)；④腎功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)方法

1.2.1.1 聯(lián)合治療組 全身麻醉后，CT 引導(dǎo)下行RFA，CT 平掃確定腫瘤病灶的位置、大小，選擇最佳穿刺部位，確定進(jìn)針路徑、深度。將RFA 電極針（美國(guó)RITA 公司）經(jīng)皮插入腫瘤預(yù)定位置，根據(jù)病灶大小及位置，將消融針展開(kāi)合適的直徑消融，必要時(shí)多個(gè)位置重疊消融，消融范圍超出腫瘤邊緣0.5～1 cm，消融完畢邊退針邊消融穿刺道，再次CT 平掃評(píng)估消融效果。 對(duì)消融殘余病灶補(bǔ)充植入125I 放射性粒子，根據(jù)CT 導(dǎo)引的角度和深度，以18 G 粒子植入針穿刺，根據(jù)殘余腫瘤范圍布針，將125I 放射性粒子（天津賽德，活度0.6～0.8 mCi）植入腫瘤內(nèi)。 術(shù)畢進(jìn)行CT 平掃確定粒子植入情況以及有無(wú)出血、氣胸等并發(fā)癥。

1.2.1.2 對(duì)照組：局部麻醉后穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，選擇性插入4 F RH 導(dǎo)管至腹腔干及其他腫瘤供血?jiǎng)用}，造影評(píng)估腫瘤位置、大小、數(shù)目及是否存在動(dòng)靜脈瘺；超選擇插入2.7 F 微導(dǎo)管到腫瘤供血?jiǎng)用}，緩慢灌注化療藥物 5-FU（750 mg/m2）和奧沙利鉑（60 mg/m2），再注入碘化油與表柔比星（20 mg/m2）混合乳劑適量栓塞腫瘤末梢血管，必要時(shí)加用Embosphere 微球和明膠海綿顆粒。 術(shù)后1 周內(nèi)行CT 平掃評(píng)估碘油沉積情況。

1.2.2 隨訪 所有患者術(shù)后1～2 周內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、生化、凝血及腫瘤類等檢驗(yàn)資料，并與術(shù)前比較。 術(shù)后1～2 個(gè)月內(nèi)復(fù)查增強(qiáng)MRI，評(píng)估手術(shù)療效，之后每3～6 個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)MRI 進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，依據(jù)mRECIST 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。 評(píng)價(jià)客觀緩解率（ORR，CR+PR），計(jì)算疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）。 隨訪至死亡或截至 2019年6月，以RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)（聯(lián)合治療組）或首次TACE 治療（對(duì)照組）開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間作為總生存期（OS）。比較兩組 1、2、3年的生存率差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料（年齡、腫瘤最大直徑）以x±s 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（臨床特征、ORR、DCR、術(shù)后不良反應(yīng)）采用χ2檢驗(yàn)。 Log-Rank 比較兩組間OS，生存曲線用Kaplan-Meier 分析。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

聯(lián)合治療組與對(duì)照組在性別、年齡、腫瘤數(shù)量、Child-Pugh 分級(jí)以及腫瘤最大直徑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表 1） 。

2.2 療效評(píng)價(jià)

應(yīng)用mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。 兩組的療效評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2，ORR、DCR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 生存分析

聯(lián)合治療組與對(duì)照組的中位OS 分別為34 個(gè)月、28 個(gè)月，聯(lián)合治療組的 1、2 和 3年的生存率分別為 80．9%（38/47）、57．4%（27/47）、40．4%（19/47），對(duì)照組的 1、2 和 3年的生存率分別為 75．8%（25/33）、51．5%（17/33）、30．3%（10/33），聯(lián)合治療組患者1年的生存率高于對(duì)照組 （P=0．046），兩組患者 2年和3年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）（圖 1）。

表1 聯(lián)合治療組與對(duì)照組的臨床特征比較

表2 聯(lián)合治療組與對(duì)照組患者治療后的療效比較 例（%）

圖1 聯(lián)合治療組和對(duì)照組的總生存期生存曲線

2．4 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合治療組患者未出現(xiàn)大出血、血?dú)庑?、消化道穿孔、膽心反射、粒子遷移、重度感染等嚴(yán)重并發(fā)癥；對(duì)照組患者未出現(xiàn)與化療藥物相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)病變及嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。 兩組相比，對(duì)照組腹痛、發(fā)熱、血小板減少、白蛋白降低等不良反應(yīng)發(fā)生率較高（P＜0．05）（表 3）。

表3 聯(lián)合治療組與對(duì)照組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較 例（%）

3 討論

經(jīng)皮 RFA 和125I 放射性粒子植入術(shù)與常規(guī)TACE 相比，可以避免化療藥物的不良反應(yīng)，減輕栓塞后綜合征［2］，具有療效好、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。RFA 通過(guò)傳遞電磁能引起熱損傷導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水發(fā)生凝固性壞死，達(dá)到即時(shí)殺傷腫瘤的目的［3］。125I 放射性粒子通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞釋放低能量的γ 射線，抑制增殖，誘導(dǎo)凋亡，降低轉(zhuǎn)移［4-5］。 因此，這兩種非血管微創(chuàng)介入治療成為乏血供肝惡性腫瘤常用的治療方式。

兩種治療方法均對(duì)治療腫瘤以直徑小于3～5 cm 療效較輕［6］，單獨(dú)使用一種方法易造成腫瘤病灶殘留。 兩種或兩種以上的介入治療聯(lián)合應(yīng)用和序貫治療，在改善患者預(yù)后上取得進(jìn)展［2］。 本研究將RFA 與125I 放射性粒子植入術(shù)兩種治療聯(lián)合應(yīng)用，用于治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤，先用RFA熱損傷導(dǎo)致腫瘤壞死，最大限度地?fù)p毀病灶，再在消融邊緣或不適合消融的區(qū)域植入125I 放射性粒子，殺傷消融難以完善的亞臨床病灶，避免熱沉降效應(yīng)和肝內(nèi)重要血管、膽管受損所致的嚴(yán)重并發(fā)癥［7］，明顯提高治療效果并保護(hù)正常組織。

本研究回顧分析了RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤的療效，并與單純行肝TACE 對(duì)比分析。 研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的 ORR 和 DCR 均高于單純 TACE 組，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)，起到最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，獲得了較好的療效，起到了取長(zhǎng)補(bǔ)短的效果。 單純TACE 很難達(dá)到滿意效果，有研究表明TACE 術(shù)后腫瘤壞死率僅為 32%［8］，并隨著腫瘤組織的增大，壞死率降低。 兩組治療均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，聯(lián)合治療組患者術(shù)后出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，如腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、乏力及轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶升高在術(shù)后3～7 d 恢復(fù)正常，提示這是一種安全有效的治療方法。 對(duì)照組在腹痛、發(fā)熱、血小板減少、白細(xì)胞降低等較聯(lián)合組明顯，由于化療藥物引起骨髓抑制導(dǎo)致白細(xì)胞降低、血小板減少及碘化油等栓塞劑栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}引起栓塞后綜合征相關(guān)，經(jīng)治療后多在1 周內(nèi)改善。 術(shù)后生存分析示聯(lián)合治療組1年的生存率高于對(duì)照組，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)有較好的近中期臨床療效。

綜上所述，RFA 聯(lián)合125I 放射性粒子植入術(shù)治療＞5 cm 的乏血供肝惡性腫瘤，有較好的客觀緩解率和疾病控制率，近中期療效佳，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、患者易于接受、治療效果肯定等優(yōu)勢(shì)。 但本研究為回顧性分析，且病例數(shù)較少，仍需要大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進(jìn)一步探索。