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      孕中期血清纖維連接蛋白水平對妊娠糖尿病患者并發(fā)子癇前期的預(yù)測價值

      2020-06-30 05:35:04馬利娟吳思沂賈珂珂
      檢驗醫(yī)學(xué) 2020年6期
      關(guān)鍵詞:試劑盒孕婦意義

      許 震, 馬利娟, 吳思沂, 王 妍, 賈珂珂

      ( 1.北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗科,北京 100191;2.北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100191)

      妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorder of pregnancy,HDP)是產(chǎn)科較常見的疾病,造成的孕產(chǎn)婦死亡數(shù)位居妊娠相關(guān)死亡總數(shù)第二位,為10%~16%?;加腥焉锾悄虿。╣estational diabetes mellitus,GDM)的孕婦與正常孕婦相比更容易發(fā)生HDP。子癇前期(preeclampsia,PE)是妊娠高血壓(gestational hypertension,GH)發(fā)展到后期的疾病狀態(tài),發(fā)病率約7%,孕產(chǎn)婦可出現(xiàn)嚴重的抽搐或昏迷,嚴重危害母嬰的生命安全。PE為多因素發(fā)病,可能涉及母體、胎盤和胎兒基礎(chǔ)病理的炎癥反應(yīng),如血管內(nèi)皮細胞損傷、血小板黏附聚集,還可能與免疫調(diào)節(jié)功能異常有關(guān)。纖維連接蛋白(fibronectin,F(xiàn)n)是一種多功能、大分子的糖蛋白,是體內(nèi)主要的非特異性調(diào)理素,能夠通過影響微血管的通透性維持內(nèi)環(huán)境平衡,同時還參與血小板的黏附和聚集,是血管內(nèi)皮損傷的重要標志[1-2]。目前臨床中診斷PE主要根據(jù)患者血壓持續(xù)升高、收縮壓≥18.6 kPa和/或舒張壓≥11.9 kPa、尿蛋白≥0.3 g/24 h以及器官和系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)等,影響因素較多,特異性較差,尚缺乏客觀、準確的血清學(xué)指標。既往研究發(fā)現(xiàn),PE患者血清中Fn水平較健康對照者有顯著升高,提示其可能參與了PE的致病過程[3]。我們采用前瞻性研究方法,檢測孕中期孕婦靜脈血中的Fn水平,來預(yù)測其在GDM患者并發(fā)PE疾病診斷中的應(yīng)用價值。

      1 材料和方法

      1.1 研究對象

      選取2018年3月—2019年3月在北京大學(xué)第三醫(yī)院產(chǎn)前檢查并參加糖尿病一日門診,且患有GDM的孕婦共458例,隨后跟隨觀察并登記孕產(chǎn)婦的妊娠結(jié)局以及并發(fā)疾病情況,除去流產(chǎn)、慢性高血壓合并妊娠、隨訪丟失以及出院的孕婦,最終有30例發(fā)展為PE,作為PE-GDM組;有10例只被診斷為GH,作為GH-GDM組;從458例觀察對象中選取足月順產(chǎn)且無并發(fā)癥的GDM孕婦40例作為對照(GDM組)。GDM和PE的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會的標準[4]。

      1.2 研究方法

      采用含有分離膠的采血管采集所有研究對象孕中期(孕24~28周)肘靜脈血,3 000×g離心5 min,分離血清到凍存管并保存在-80℃冰箱,待后續(xù)檢測。采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測患者血清中Fn、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖、口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)后1 h血糖(OGTT1 h)以及OGTT后2 h血糖(OGTT2 h)的含量。Fn試劑盒購自上海北加生化試劑有限公司,批號為20180502;CRP試劑盒購自德國德賽診斷系統(tǒng)有限公司,批號為60129949;TCHO試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司,批號為181641;HDL-C和LDL-C試劑盒購自日本積水醫(yī)療株式會社,批號分別為831RIP/830RGP、831RDP/830RBP;TG和GLU試劑盒購自北京柏定生物工程有限公司,批號分別為181030、190306。儀器校準、定標、質(zhì)控均采用配套標準品和質(zhì)控品,嚴格按照標準流程操作。

      1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

      采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析,GraphPad Prism7軟件進行圖形制作?;颊吲R床定量資料符合正態(tài)分布用±s表示,偏態(tài)分布采用中位數(shù)M[四分位數(shù)(P25~P75)]表示。符合正態(tài)分布的資料各組間兩兩比較采用獨立樣本t檢驗,偏態(tài)分布的資料各組間兩兩比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 一般臨床資料比較

      3個組除年齡和孕周外,其他指標差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。PE-GDM組和GH-GDM組孕中體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓、舒張壓3項指標與GDM組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);PE-GDM組孕前BMI與GH-GDM組和GDM組比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);GH-GDM組孕前BMI與GDM組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

      2.2 Fn及其他血清學(xué)指標

      PE-GDM組Fn水平為221.72(202.33,264.52)mg/L,與另外2個組比較顯著升高(P<0.05);GH-GDM組和GDM組Fn水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PE-GDM組TG水平為3.60(2.96,4.62)mmol/L,與另外2個組比較顯著升高(P<0.05);GH-GDM組和GDM組TG水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PE-GDM組和GH-GDM組HDL-C與LDL-C水平與GDM組比較均有所降低,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);但PE-GDM組和GHGDM組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TC水平只在GH-GDM組和GDM組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CRP、空腹OGTT、OGTT1 h以及OGTT2 h各組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、圖1。

      表2 3個組孕婦Fn及其他血清學(xué)指標比較

      2.3 Fn對PE的預(yù)測價值

      通過表1、表2數(shù)據(jù)的比較,我們選擇Fn、TG以及孕前BMI進行受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析。單一因素Fn ROC曲線的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.778,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)為0.665~0.890;單一因素TG、孕前BMI的AUC分別為0.794、0.654。3項指標聯(lián)合繪制ROC曲線,測得AUC為0.818,95%CI為0.714~0.921,顯著提高了對GDM合并PE的疾病識別能力,具有一定的預(yù)測價值。同時通過ROC曲線計算出Fn、TG、孕前BMI的臨界值分別為210.48 mg/L、3.35 mmol/L、23.35 kg/m2。見圖2、表3。

      圖1 3個組孕婦Fn水平均值

      圖2 Fn、TG以及孕前BMI對PE預(yù)測價值ROC曲線

      表3 Fn、TG以及孕前BMI對PE的預(yù)測價值

      3 討論

      PE是妊娠期的嚴重并發(fā)癥,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病乃至死亡的重要原因之一[5]。PE確切的發(fā)病機制目前還不清楚,但有研究結(jié)果顯示,部分危險因素會增加孕婦罹患PE的風險,如既往PE病史、首次妊娠、肥胖、孕前高血壓以及糖尿病等[6],這些危險因素會隨著孕周的增長對孕婦基礎(chǔ)病理學(xué)結(jié)構(gòu)造成嚴重損害。有研究結(jié)果表明,早發(fā)型PE孕婦子宮螺旋動脈存在重塑不良,會引起胎盤血流灌注不足,并引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)[7],進而導(dǎo)致胎盤組織發(fā)生嚴重病理性改變,為了降低血管阻力、增加血流供應(yīng),血管內(nèi)皮細胞會分泌許多因子,如血管內(nèi)皮生長因子、可溶性Fms樣酪氨酸激酶-1、胎盤生長因子及內(nèi)皮素[8]。當胎盤組織缺血時間較長,病變的損傷程度超過了血管內(nèi)皮所能進行修復(fù)的閾值時,血管內(nèi)皮細胞會發(fā)生不可逆的損傷,這種損傷甚至?xí)蔀橐院笮难芗膊『湍I臟疾病的潛在風險[9]。MONGRAW-CHAFFIN等[10]的研究結(jié)果顯示,PE可以作為心血管疾病引起死亡的獨立相關(guān)因素。Fn作為血管內(nèi)皮損傷的重要標志之一,其血漿濃度水平變化在一定程度上可以反映體內(nèi)應(yīng)激損傷狀態(tài)。Fn是一種相對分子質(zhì)量較大的糖蛋白,其在體內(nèi)的形式可以分為2種:一種是廣泛存在于血漿和體液中的游離可溶性Fn,主要由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生,少量由成纖維細胞和肝細胞合成,具有調(diào)理凝血-纖溶動態(tài)平衡的功能;另一種是不溶性Fn,多存在于含有血管內(nèi)皮細胞的組織中,能結(jié)合膠原、纖維以及細胞等,屬于一種黏著糖蛋白。

      本研究結(jié)果顯示,PE-GDM組孕婦孕中期血清Fn水平明顯高于GH-GDM組孕婦,同時還顯著高于GDM組孕婦,但GH-GDM組和GDM組之間Fn水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。高穎等[11]在一項前瞻性研究中也發(fā)現(xiàn),孕中期PE組Fn水平明顯高于GH組和正常妊娠組,而GH組和正常妊娠組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),與本研究結(jié)論相符合。然而張敏等[12]的研究發(fā)現(xiàn),GH組和慢性高血壓伴妊娠高血壓組在孕晚期或產(chǎn)前測得的血漿中Fn水平均明顯高于正常妊娠組,提示早發(fā)型PE和晚發(fā)型PE的發(fā)病機制可能有較大差別。PE-GDM、GHGDM 2個組收縮壓與舒張壓和GDM組相比均明顯升高,但2個組之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義,結(jié)合Fn水平在2個組之間的明顯差異,我們推測PE和GH有著不同的病理生理改變,且這種改變可能和血壓的升高并無直接關(guān)系,可能是由于孕產(chǎn)婦體內(nèi)先發(fā)生病理、生理性損傷,進而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生,而不是高血壓環(huán)境導(dǎo)致HDP的發(fā)生。TAYLOR等[13]發(fā)現(xiàn),孕中期Fn水平的升高不僅與血壓升高有關(guān),還與GH的生化和臨床特征有關(guān),并且Fn水平的變化早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。

      目前臨床上仍主要依靠臨床表現(xiàn)、血壓監(jiān)測以及尿蛋白定量來對PE進行分析診斷,而這些癥狀一般都在PE發(fā)生后才出現(xiàn),即使近年來有很多研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新的與PE的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的血清學(xué)標志物,但僅限于研究,能應(yīng)用到臨床工作中的較少[14-16]。本研究結(jié)果顯示,F(xiàn)n、TG、孕前BMI對孕中期GDM合并PE存在一定的預(yù)測價值,其AUC分別為0.778、0.794、0.654,臨界值分別為210.48 mg/L、3.35 mmol/L、23.35 kg/m2??紤]到單個指標的預(yù)測意義較小,我們將3項指標聯(lián)合起來進行分析,得到AUC為0.818,預(yù)測價值提升,故Fn、TG、孕前BMI 3項指標聯(lián)合對PE的預(yù)測價值更大。

      綜上所述,GDM合并PE孕婦在孕中期時血清Fn明顯升高,說明Fn對PE有一定的預(yù)測價值。Fn、TG、孕前BMI 3項指標聯(lián)合預(yù)測孕中期GDM合并PE的意義更大。

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