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    CAR-T細(xì)胞治療凈化空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)探討

    2020-06-30 06:00:34邱濟(jì)夫
    化工與醫(yī)藥工程 2020年2期
    關(guān)鍵詞:安全柜排風(fēng)壓差

    邱濟(jì)夫

    (天俱時(shí)工程科技集團(tuán)有限公司上海分公司,上海 200042)

    嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy,簡稱CAR-T療法)是一種新型細(xì)胞免疫療法。CAR-T 療法是通過基因工程技術(shù),將T細(xì)胞激活,并結(jié)合識別腫瘤細(xì)胞特異靶點(diǎn)的功能,成為CAR-T細(xì)胞用于腫瘤治療[1]。

    標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T 療法流程包括以下七個(gè)步驟:病人評估;分離病人的T細(xì)胞;改造T細(xì)胞為CAR-T細(xì)胞;擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞;CAR-T細(xì)胞回輸入病人人體;監(jiān)控反應(yīng);評估治療效果。

    CAR-T 療法最早出現(xiàn)于實(shí)驗(yàn)室,近幾年已成為生物制藥行業(yè)的熱點(diǎn)。2017年8月30晶,美國食品藥品管理局批準(zhǔn)第一個(gè)CAR-T細(xì)胞藥物上市。國內(nèi)的CAR-T 療法臨床研究項(xiàng)目近幾年迅速增長,CAR-T 產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程也如火如荼地開展起來。

    1 工藝布局簡介

    CAR-T 療法的細(xì)胞操作可在CAR-T操作室內(nèi)進(jìn)行。CAR-T細(xì)胞操作區(qū)可包含多間CAR-T操作室,以及配液等功能間。另外,還要有人員凈化、物料暫存、清洗滅菌等輔助性功能間。為防止污染與交叉污染,CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的工藝布局一般采用雙走道單向流設(shè)計(jì);當(dāng)操作室較少時(shí),也可采用單走道設(shè)計(jì),但需采取必要的措施防止污染與交叉污染。

    圖1所示為CAR-T細(xì)胞操作區(qū)雙走道單向流設(shè)計(jì)的工藝布局及人物流走向示例,其中P表示人流,M表示物流。CAR-T操作室內(nèi)主要布置生物安全柜、培養(yǎng)箱、離心機(jī)、冰箱等設(shè)備,用于CAR-T細(xì)胞操作。潔凈走道除設(shè)置集中的人員進(jìn)入更衣、物料進(jìn)入通道外,還可設(shè)置集中的工具暫存間、獨(dú)立的配液間、獨(dú)立的人外周血單核細(xì)胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell,簡稱PBMC)分離室等。污物走道設(shè)置集中的人員退出通道、物料滅活退出通道。操作人員經(jīng)退出更衣進(jìn)入潔凈走道,經(jīng)二次更衣后進(jìn)入CAR-T操作室;操作結(jié)束,操作人員經(jīng)退出氣鎖進(jìn)入污物走道,經(jīng)退更退出CAR-T細(xì)胞操作區(qū)。潔凈物品經(jīng)物料緩沖進(jìn)入潔凈走道,經(jīng)傳遞窗進(jìn)入CAR-T操作室;污物經(jīng)傳遞窗進(jìn)入污物走道,經(jīng)滅活后退出CAR-T細(xì)胞操作區(qū)。人流、物流都是從潔凈走道流向污物走道,故此稱之為單向流設(shè)計(jì)。

    圖1 CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的工藝布局及人物流走向Fig.1 Layout,personnel and material flow in CAR-T operation area

    從藥品生產(chǎn)的角度分析,每個(gè)病人的CAR-T細(xì)胞都是一個(gè)獨(dú)立的產(chǎn)品,因而每個(gè)CAR-T操作室都可視為一個(gè)獨(dú)立的生產(chǎn)車間。當(dāng)一個(gè)CAR-T細(xì)胞操作區(qū)有多間CAR-T操作室時(shí),整個(gè)CAR-T細(xì)胞操作區(qū)就是一個(gè)多產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)的區(qū)域。

    CAR-T操作室內(nèi)的操作為活體細(xì)胞的暴露操作,為生物陽性區(qū)。而攜帶感染因子的CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)區(qū),為高風(fēng)險(xiǎn)生物陽性區(qū),生物安全的要求更高。需要注意的是,生物陽性區(qū)的劃分,應(yīng)根據(jù)工藝布局及工藝操作,經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)分析后確定。

    2 環(huán)境控制要求

    為保證CAR-T細(xì)胞操作、細(xì)胞培養(yǎng)的質(zhì)量,防止環(huán)境對細(xì)胞的污染,CAR-T細(xì)胞操作、細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)域須保證一定的環(huán)境控制要求。

    參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》(以下簡稱2010年版GMP)附錄1,CAR-T操作室的潔凈度級別應(yīng)為B級,而無菌配制、換液等高風(fēng)險(xiǎn)敞口操作應(yīng)在生物安全柜內(nèi)進(jìn)行,潔凈度級別為A級。CAR-T操作室的輔助區(qū)域,包括潔凈走道、污物走道及相關(guān)房間,潔凈度級別應(yīng)為C級。CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的典型潔凈度級別劃分如圖2所示。

    圖2 CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的潔凈度級別Fig.2 Cleanliness zone in CAR-T operation area

    細(xì)胞培養(yǎng)通常在二氧化碳培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行,二氧化碳培養(yǎng)箱提供細(xì)胞培養(yǎng)所需的溫濕度等環(huán)境條件。CAR-T操作室內(nèi)的工藝操作對溫濕度無特殊要求,主要以滿足操作人員的舒適度要求為準(zhǔn)。

    2010年版GMP中要求,“潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10 帕斯卡”。GB 50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)》中的要求也與此一致[2]。CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的壓差設(shè)計(jì)應(yīng)滿足如上要求。

    3 凈化空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)

    3.1 系統(tǒng)劃分

    當(dāng)一個(gè)CAR-T細(xì)胞操作區(qū)有多間CAR-T操作室時(shí),每間CAR-T操作室可設(shè)置一套凈化空調(diào)系統(tǒng)。這樣有利于污染和交叉污染的控制,有利于節(jié)能,但存在的問題是空調(diào)系統(tǒng)的數(shù)量很多,由此導(dǎo)致初投資增加、機(jī)械區(qū)增大、維護(hù)維修工作量增大等問題。也可多間CAR-T操作室共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)。如前所述,CAR-T細(xì)胞操作區(qū)是一個(gè)多產(chǎn)品同時(shí)生產(chǎn)的區(qū)域,因此,當(dāng)多間CAR-T操作室共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)時(shí),不應(yīng)利用回風(fēng)。由此會導(dǎo)致運(yùn)行能耗的增加,以及不同CAR-T操作室非同時(shí)使用帶來的不便。

    CAR-T操作室的輔助區(qū)域,可根據(jù)工藝布局共用凈化空調(diào)系統(tǒng)。當(dāng)一個(gè)CAR-T細(xì)胞操作區(qū)有多間CAR-T操作室且采用雙走道單向流工藝布局時(shí),建議潔凈走道及相關(guān)房間共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng),污物走道及相關(guān)房間共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)。

    3.2 設(shè)計(jì)參數(shù)

    由于操作人員需要穿戴潔凈服進(jìn)行操作,高級別操作室內(nèi)甚至要穿戴兩層潔凈服,因此,潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計(jì)溫度不宜過高。建議可采用表1所列的溫濕度控制要求。

    表1 CAR-T細(xì)胞操作區(qū)溫濕度要求Tab.1 Requirements on temperature and relative humidity in CAR-T operation area

    潔凈室的送風(fēng)量應(yīng)滿足如下要求,并經(jīng)計(jì)算取最大值:① 滿足室內(nèi)熱濕負(fù)荷的需求;② 滿足維持潔凈度級別的需求;③ 滿足室內(nèi)新風(fēng)供給的需求。通常,氣流流型及推薦的換氣次數(shù)如表2所示[2]。

    表2 CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的氣流流型及換氣次數(shù)Tab.2 Air flow pattern and air change rate in CAR-T operation area

    生物陽性區(qū)應(yīng)與同級別的房間之間保持適當(dāng)?shù)南鄬ω?fù)壓,以防止污染和交叉污染。圖3所示為CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的壓差設(shè)計(jì)示例。CAR-T操作室潔凈度級別高于潔凈走道、污物走道,因此與潔凈走道、污物走道保持不小于10 Pa的壓差,以滿足相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的要求。人員進(jìn)入更衣為非生物陽性區(qū),設(shè)計(jì)為正壓氣鎖,對CAR-T操作室和潔凈走道均保持相對正壓,這樣既能保證CAR-T操作室的潔凈度,又能有效防止生物陽性擴(kuò)散,從而防止污染與交叉污染。污物走道為生物陽性區(qū),因此人員退出氣鎖設(shè)計(jì)為梯度氣鎖,人員退出氣鎖對操作室保持相對負(fù)壓,對污物走道保持相對正壓。通常,潔凈走道的對外壓差高于污物走道的對外壓差。

    圖3 CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的壓差設(shè)計(jì)Fig.3 Pressure difference in CAR-T operation area

    3.3 風(fēng)量平衡計(jì)算

    潔凈室的風(fēng)量平衡如下[3]:

    SA=RA+EA+LA

    式中SA——送風(fēng)量,m3/h;

    RA——回風(fēng)量,m3/h;

    EA——排風(fēng)量,m3/h;

    LA—— 滲透風(fēng)量,m3/h。

    當(dāng)房間對外漏風(fēng)時(shí),滲透風(fēng)量值為正,反之則為負(fù)值。

    而空氣處理機(jī)組選型時(shí),通常在各房間風(fēng)量匯總的基礎(chǔ)上,增加15%~20%的設(shè)計(jì)余量,以滿足系統(tǒng)漏風(fēng)、調(diào)試、運(yùn)行損耗等需求。

    3.4 回排風(fēng)策略

    當(dāng)每間CAR-T操作室設(shè)置一套獨(dú)立的凈化空調(diào)系統(tǒng)時(shí),可適當(dāng)利用回風(fēng)。當(dāng)一個(gè)病人的CAR-T細(xì)胞操作結(jié)束時(shí),應(yīng)先進(jìn)行消毒、滅菌等操作,經(jīng)驗(yàn)證無殘留時(shí)方可進(jìn)行另外一個(gè)病人的CAR-T細(xì)胞操作。當(dāng)多間CAR-T操作室共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)時(shí),不應(yīng)利用回風(fēng)。

    輔助區(qū)域有大量熱、濕、異味散發(fā)或生物陽性的房間,如換鞋、清洗、滅菌等房間,不應(yīng)利用回風(fēng),其余房間可適當(dāng)利用回風(fēng)。

    3.5 生物安全柜選型及排風(fēng)設(shè)計(jì)

    根據(jù)CAR-T細(xì)胞操作的特性,生物安全柜一般選用Ⅱ級A2型或Ⅱ級B2型。其中,Ⅱ級A2型生物安全柜排風(fēng)比例30%,可排到房間、套管連接或密閉連接排至室外;Ⅱ級B2型生物安全柜排風(fēng)比例100%,密閉連接排至室外[4]。

    當(dāng)CAR-T操作室回風(fēng)直接排至室外時(shí),Ⅱ級A2型生物安全柜排風(fēng)建議排至房間,以減少風(fēng)管連接,減少生物安全柜啟停對房間壓差的影響。當(dāng)CAR-T操作室回風(fēng)回至空氣處理機(jī)組時(shí),Ⅱ級A2型生物安全柜排風(fēng)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果,采用適合的排風(fēng)連接方式。

    當(dāng)生物安全柜排風(fēng)密閉連接排至室外時(shí),應(yīng)盡量避免生物安全柜啟停對房間壓差的影響。根據(jù)生物安全柜排風(fēng)量與房間回風(fēng)量的大小不同,可采取不同的排風(fēng)設(shè)計(jì),如表3所示,其中,房間回風(fēng)量是指房間無生物安全柜時(shí),設(shè)計(jì)計(jì)算的房間回風(fēng)量。

    不同排風(fēng)設(shè)計(jì)方案的示意圖如圖4所示。

    方案3可以采用與方案1 或方案2類似的設(shè)計(jì),只是由于為了滿足生物安全柜排風(fēng)的要求,增大了房間送風(fēng)量,從而導(dǎo)致系統(tǒng)運(yùn)行能耗的增加。

    3.6 過濾策略

    CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的送風(fēng)至少應(yīng)經(jīng)過粗效、中效、高效三級過濾。其中,中效過濾器宜設(shè)置在凈化空氣處理機(jī)組的正壓段,高效過濾器應(yīng)設(shè)置在凈化空調(diào)系統(tǒng)的末端[2]。

    表3 生物安全柜外排時(shí)的排風(fēng)設(shè)計(jì)Tab.3 Exhaust air design for biosafety cabinet with discharge air

    圖4 生物安全柜外排時(shí)的排風(fēng)設(shè)計(jì)方案Fig.4 Exhaust air design diagram for biosafety cabinet with discharge air

    高風(fēng)險(xiǎn)生物陽性區(qū)的排風(fēng),應(yīng)經(jīng)過高效過濾器處理后排至室外,高效過濾器及其預(yù)過濾器應(yīng)設(shè)置在系統(tǒng)的負(fù)壓段。

    低風(fēng)險(xiǎn)生物陽性區(qū)及非生物陽性區(qū)的排風(fēng),宜經(jīng)過中效過濾器處理后排至室外。

    3.7 壓差控制策略

    CAR-T細(xì)胞操作區(qū)至少應(yīng)采用被動壓差控制,即在送風(fēng)管上設(shè)置壓力無關(guān)型定風(fēng)量閥,在回排風(fēng)管上設(shè)置定風(fēng)量閥或手動風(fēng)閥。建議采用主動壓差控制,即在送風(fēng)管上設(shè)置壓力無關(guān)型定風(fēng)量閥,在回排風(fēng)管上設(shè)置帶調(diào)節(jié)執(zhí)行機(jī)構(gòu)的閥門,根據(jù)房間壓差進(jìn)行主動控制,如圖5所示。

    圖5 壓差控制策略Fig.5 Pressure difference control strategy

    3.8 消毒策略

    CAR-T操作室的消毒,建議采用消毒劑擦拭等表面消毒方式,以及臭氧、汽化過氧化氫(Vaporized Hydrogen Peroxide,VHP)等空間消毒方式。

    如采用的空間消毒方式需利用空調(diào)系統(tǒng)作為通風(fēng)設(shè)施時(shí),應(yīng)配置相應(yīng)的消毒排風(fēng)設(shè)施[2]。當(dāng)采用VHP 消毒時(shí),排風(fēng)系統(tǒng)的風(fēng)管及附件應(yīng)能耐受VHP腐蝕。

    多間CAR-T操作室共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)時(shí),還應(yīng)考慮每間CAR-T操作室單獨(dú)消毒的需求。每間CAR-T操作室的送、排風(fēng)管應(yīng)設(shè)置可關(guān)斷且密閉性能良好的閥門,消毒時(shí),關(guān)閉送、排風(fēng)管上的密閉閥,以實(shí)現(xiàn)單獨(dú)消毒的需求。

    3.9 節(jié)能措施探討

    CAR-T細(xì)胞操作區(qū)采用直流式系統(tǒng)時(shí),可在新、排風(fēng)之間設(shè)置中間熱媒式熱回收系統(tǒng),將排風(fēng)的熱量或冷量進(jìn)行回收,從而實(shí)現(xiàn)節(jié)能[5]。

    CAR-T細(xì)胞操作區(qū)潔凈度級別較高,送風(fēng)溫差較小,夏季為達(dá)到室內(nèi)溫濕度控制要求,采用一次回風(fēng)系統(tǒng)的空氣處理過程一般為先冷后熱,存在“冷熱相消”的現(xiàn)象[6]。為減少“冷熱相消”引起的運(yùn)行能耗浪費(fèi),可在表冷盤管的前后設(shè)置熱管,通過熱管將表冷盤管前的熱量傳遞到表冷盤管后,從而同時(shí)降低制冷量和再熱量,降低系統(tǒng)運(yùn)行能耗。另外,可也通過二次回風(fēng)的系統(tǒng)形式,減少“冷熱相消”引起的運(yùn)行能耗浪費(fèi)。

    此外,CAR-T細(xì)胞操作區(qū)非連續(xù)使用時(shí),可采用降低換氣次數(shù)運(yùn)行的值班模式,以降低運(yùn)行能耗。

    3.10 設(shè)計(jì)案例

    圖6所示為某CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)流程圖。該空調(diào)系統(tǒng)服務(wù)于4 間CAR-T操作室,采用直流式系統(tǒng)。選用Ⅱ級A2型生物安全柜,排風(fēng)排至房間。送風(fēng)采用粗效、中效、高效三級過濾,排風(fēng)設(shè)置中效過濾器。采用主動壓差控制。房間送風(fēng)、排風(fēng)均設(shè)置可關(guān)斷且密閉性能良好的變風(fēng)量閥。正常運(yùn)行時(shí),送風(fēng)恒定風(fēng)量運(yùn)行,根據(jù)房間壓差控制排風(fēng)。任何一間CAR-T操作室消毒時(shí),可單獨(dú)關(guān)閉該房間送、排風(fēng)管上的變風(fēng)量閥。該系統(tǒng)采用中間熱媒式熱回收系統(tǒng)、熱管等節(jié)能措施。

    圖6 CAR-T細(xì)胞操作區(qū)的空調(diào)系統(tǒng)流程圖示例Fig.6 Example of airflow diagram in CAR-T operation area

    4 結(jié)束語

    CAR-T細(xì)胞治療凈化空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)工藝條件開展。根據(jù)工藝布局及工藝操作,確認(rèn)生物陽性區(qū)的劃分。由此,合理進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)劃分,并采取合適的回排風(fēng)策略、過濾策略、壓差控制策略及節(jié)能措施,從而實(shí)現(xiàn)凈化空調(diào)系統(tǒng)的合規(guī)、合理設(shè)計(jì)。

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