重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合加巴噴丁治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效及安全性評(píng)估

沙娟娟，翟潔敏，姚力，蘇航，郭強(qiáng)

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)指發(fā)生在三叉神經(jīng)分布區(qū)的陣發(fā)性、劇烈電擊或刀割樣疼痛，其主要治療方法為藥物治療、介入治療、手術(shù)治療等[1-2]。目前，加巴噴丁對(duì)于三叉神經(jīng)痛具有確切的治療效果，已成為三叉神經(jīng)痛的首選藥物治療[3]。但單用加巴噴丁對(duì)于某些頑固性疼痛患者療效有限。手術(shù)治療和介入治療費(fèi)用高。有研究報(bào)道[4-5]，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)應(yīng)用于三叉神經(jīng)痛，療效確切。rTMS屬于無(wú)創(chuàng)刺激方法，磁信號(hào)可以無(wú)衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經(jīng)，通過改變它的刺激頻率而分別達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的，進(jìn)而有效緩解神經(jīng)疼痛[6-7]。加巴噴丁和rTMS作用機(jī)理不同，聯(lián)合應(yīng)用是否能夠增強(qiáng)三叉神經(jīng)痛的治療效果，目前臨床研究還較少。所以，本文采用rTMS和加巴噴丁聯(lián)合治療的方式，探討兩者聯(lián)合治療對(duì)原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的治療效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院自2017年2月～2019年2月共納入165例原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的患者，本研究已獲本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫審(2017)9號(hào))。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲，<65周歲；經(jīng)頭部CT和(或)MRI檢查確診為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛，并符合國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(International Headache Society，HIS)公布的PTN診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)I級(jí)或Ⅱ級(jí)；視覺模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)≥4分；排除不能耐受加巴噴丁，顱內(nèi)置有金屬異物、耳蝸植人物、心臟起搏器，有癲癇病史或家族史，有系統(tǒng)性疾病史的患者；患者及家屬知情同意。采用隨機(jī)數(shù)表方法將165例患者分為加巴噴丁組(A組)、rTMS組(B組)、rTMS聯(lián)合加巴噴丁組(C組)，每組各55例。3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 方法 A組患者給予單純加巴噴丁膠囊口服治療：加巴噴丁膠囊(江蘇恩華藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051068)口服，起始劑量為300mg，1次/d，睡前服，然后于第2d、第3d分別加至2次/d、3次/d，并根據(jù)疼痛減輕程度動(dòng)態(tài)調(diào)整用量，最少300mg/d，最多1800mg/ d，療程4周。B組患者給予單純r(jià)TMS治療：采用YRD CCY～I(xiàn)I型經(jīng)顱磁刺激儀(武漢依瑞德)，“8”字形線圈。刺激部位選擇患者頭部健康側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域(M1)，根據(jù)單次經(jīng)顱磁刺激找到引起健康側(cè)手動(dòng)的位置為最佳刺激部位。線圈放置與顱骨垂直，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激頻率為1Hz，每串刺激5s，間歇28s，治療時(shí)間為20min，每周5次，療程4周。運(yùn)動(dòng)閾值指能引起健側(cè)手指產(chǎn)生50uV運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位時(shí)的最小刺激強(qiáng)度。確定方法為治療前測(cè)定每位患者的運(yùn)動(dòng)閾值，即在連續(xù)10次的刺激過程中，至少有50%的刺激誘發(fā)出的MEP波幅大于50uV所需的最小刺激強(qiáng)度。C組患者給予rTMS聯(lián)合加巴噴丁治療，治療方式同A、B組。

表1 3組別患者一般資料比較

注：V1：三叉神經(jīng)第一支；V2：三叉神經(jīng)第二支；V3：三叉神經(jīng)第三支。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療及隨訪過程中，記錄3組患者在治療前、治療2周后、治療4周后、治療后隨訪1個(gè)月、治療后隨訪3個(gè)月、治療后隨訪6個(gè)月VAS的變化。VAS評(píng)分是用于疼痛評(píng)估，評(píng)為0～10分，得分越高疼痛越劇烈。治療后6個(gè)月評(píng)估3組患者的疼痛緩解率：疼痛緩解率=(治療前VAS-治療后6個(gè)月VAS)/ 治療前VAS×100%。優(yōu)：疼痛緩解率≥70%；良：40%≤疼痛緩解率<70%；差：疼痛緩解率<40%[9]。記錄A組及C組患者加巴噴丁使用劑量，以及3組患者頭暈、嗜睡、乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄3組患者治療前、治療后6個(gè)月匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評(píng)分：PSQI評(píng)分總分范圍為0～21分，隨著PSQI分?jǐn)?shù)的增加，表示患者睡眠質(zhì)量下降。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后VAS變化 3組患者組內(nèi)比較，治療2周后、4周后及治療后1、3、6個(gè)月的VAS評(píng)分均呈下降趨勢(shì)(均P<0.05)；3組患者治療前、治療2周后組間比較，VAS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與A組同時(shí)間點(diǎn)比較，B、C組治療4周后及治療后1、3、6個(gè)月的VAS評(píng)分均顯著降低(均P<0.05)，且C組VAS評(píng)分降低更顯著(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前后VAS評(píng)分比較 分，

2.2 3組患者疼痛緩解率及用藥情況比較 3組患者疼痛緩解情況比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，C組疼痛緩解率均顯著高于A、B組(均P<0.05)，且C組加巴噴丁使用劑量顯著低于A組(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者疼痛緩解率及用藥情況比較 例，%

2.3 3組患者不良反應(yīng)情況 B組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于A、C組(均P<0.05)，C組不良反應(yīng)總計(jì)發(fā)生率低于A組(P<0.05)，見表4。

表4 3組患者不良反應(yīng)情況比較 例，%

2.4 3組患者PSQI評(píng)分比較 3組患者治療前PSQI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，3組PSQI評(píng)分均顯著低于治療前(均P<0.05)，且B、C組PSQI評(píng)分均顯著低于A組(均P<0.05)，C組PSQI評(píng)分顯著低于B組(P<0.05)，見表5。

表5 3組患者PSQI評(píng)分比較 分，

3 討論

本研究中，單獨(dú)設(shè)立了加巴噴丁組(A組)，僅給與加巴噴丁藥物治療，療效確切，患者VAS評(píng)分顯著降低，疼痛緩解優(yōu)良率達(dá)78.2%，患者睡眠質(zhì)量也得到了明顯改善。值得注意的是，加巴噴丁組患者藥物使用劑量較大，很多患者每日使用劑量達(dá)到了1200～1800mg，從而導(dǎo)致了較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。加巴噴丁屬于抗癲癇藥物，其藥理學(xué)作用在于抑制神經(jīng)的興奮性沖動(dòng)從而緩解疼痛[10]。周斌等[3]較早研究報(bào)道，加巴噴丁治療神經(jīng)痛的療效和卡馬西平基本相同，而不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于卡馬西平，可以安全地應(yīng)用于三叉神經(jīng)痛的治療。一項(xiàng)納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共計(jì)938例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，加巴噴丁對(duì)于三叉神經(jīng)痛患者治療效果明顯，不劣于甚至優(yōu)于卡馬西平，且藥物起效時(shí)間較短，而藥物安全性明顯較優(yōu)[11]。且本文將2種方法聯(lián)合使用，治療效果顯著，疼痛評(píng)分顯著降低，睡眠質(zhì)量明顯提高，不良反應(yīng)降低。李娜等[12]將rTMS聯(lián)合加巴噴丁治療三叉神經(jīng)射頻熱凝術(shù)后復(fù)發(fā)痛的治療，加巴噴丁用藥劑量與本文一致，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用組鎮(zhèn)痛有效率和主觀疼痛緩解率升高，療效增強(qiáng)。本研究結(jié)果與上述結(jié)果基本一致。

已有部分研究將rTMS應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的治療。rTMS治療的關(guān)鍵在于其參數(shù)設(shè)置，本研究中rTMS參數(shù)設(shè)置為：刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激頻率為1Hz，每串刺激5s，間歇28s，治療時(shí)間為20min，也取得了良好的刺激效果，患者VAS評(píng)分顯著降低，疼痛緩解的優(yōu)良率達(dá)72.7%，PQSI評(píng)分顯著降低，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.6%。李娜等[4]對(duì)PTN患者采用rTMS進(jìn)行頭部健康側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域刺激，將rTMS參數(shù)設(shè)定為刺激頻率10 Hz、刺激強(qiáng)度80%運(yùn)動(dòng)閾值、刺激時(shí)間0.5s、間歇時(shí)間3s、重復(fù)次數(shù)1 500個(gè)，效果顯著，治療結(jié)束后多名患者VAS降到0分。Hosomi等[13]將rTMS參數(shù)設(shè)定為刺激頻率5 Hz、刺激強(qiáng)度100%運(yùn)動(dòng)閾值，取得了較好的治療效果。三項(xiàng)研究的刺激部位相同，但刺激頻率不同，通過各研究參數(shù)設(shè)置發(fā)現(xiàn)，目前，rTMS治療參數(shù)的選擇沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)， 最主要原因可能是rTMs的刺激參數(shù)較多，不同的參數(shù)設(shè)置會(huì)產(chǎn)生不同的效果，通過抑制或易化皮質(zhì)的興奮性使半球間抑制平衡正常化。本文采用的低頻，主要起到抑制大腦皮層興奮作用。rTMS應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制分析，首先，rTMS可能通過改變大腦皮質(zhì)的興奮性發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。一項(xiàng)研究采用功能性磁共振對(duì)rTMS治療機(jī)理進(jìn)行探討，結(jié)果表明rTMS具有大范圍興奮患者大腦多個(gè)運(yùn)動(dòng)區(qū)的作用，興奮區(qū)域包括背側(cè)前皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)、角回運(yùn)動(dòng)區(qū)、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)、殼核和丘腦等。在上述興奮區(qū)域中，丘腦是人體內(nèi)最重要的疼痛整合中樞，負(fù)責(zé)感覺信息傳遞到大腦皮質(zhì)，從而作為中介區(qū)域[14]。其次，研究表明大腦高級(jí)中樞對(duì)疼痛的整合調(diào)整主要是通過丘腦腹后外側(cè)核與腹后內(nèi)側(cè)核之間的相互抑制而完成的[14]。另外一方面，rTMS還可通過皮質(zhì)-丘腦投射系統(tǒng)這一通路直接興奮丘腦，并直接抑制感覺信息經(jīng)脊髓丘腦通路的傳遞[15]。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用rTMS聯(lián)合加巴噴丁能夠提高原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的治療效果，減少加巴噴丁的使用劑量，改善患者睡眠，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。