慢性B淋巴細(xì)胞白血病合并新型冠狀病毒肺炎1例報(bào)道

楊雅景，趙苗苗，陳文蘭，陳瑞琳，張正良，王雅丹△

1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液病研究所，武漢 430032 2 陜西省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，西安 710068 3 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710004

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情在世界范圍內(nèi)爆發(fā)流行，對全球社會生產(chǎn)和經(jīng)濟(jì)運(yùn)行構(gòu)成重大影響。國際病毒分類委員會已正式將該型新冠狀病毒命名為SARS-CoV-2[1]。多篇關(guān)于新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征的回顧性研究均顯示，免疫力低下的老年人或有慢性基礎(chǔ)疾病的患者是COVID-19的高發(fā)人群[2-3]。血液系統(tǒng)惡性疾病患者在細(xì)胞免疫或體液免疫方面均可能存在不同程度的缺陷，也屬于COVID-19高危人群，一旦感染，死亡風(fēng)險(xiǎn)極高。對于血液系統(tǒng)惡性疾病合并COVID-19患者，如何平衡?？浦委熀虲OVID-19治療，如何處理并發(fā)癥，目前尚無明確的指導(dǎo)建議。本文報(bào)道1例合并COVID-19的慢性B淋巴細(xì)胞白血病患者的診治經(jīng)過，以期為血液系統(tǒng)疾病合并COVID-19患者的治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，59歲，確診“慢性B淋巴細(xì)胞白血病”9年，間斷使用FCD(福達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、地塞米松)及CTD(環(huán)磷酰胺、沙利度胺、地塞米松)方案不規(guī)范治療，曾于2019年8月加入PI3K抑制劑臨床試驗(yàn)，后因血小板和紅細(xì)胞數(shù)量下降，于同年11月退出試驗(yàn)。2020年2月9日，患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高37.6°C，伴寒戰(zhàn)、咳嗽、胸悶、氣短。2月18日在武漢亞洲心臟病醫(yī)院檢查SARS-CoV-2核酸，結(jié)果呈陽性；肺部CT提示：雙肺感染性病變，考慮病毒性肺炎，雙側(cè)少量胸腔積液；血常規(guī)檢查：白細(xì)胞(WBC)73.28×109/L，血紅蛋白(Hgb) 39 g/L、血小板(PLT)43×109/L，2月23日轉(zhuǎn)入同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院繼續(xù)治療。患者入院時咳喘明顯，無痰，氣短、胸悶。體格檢查：患者意識清楚，無發(fā)熱，心率79次/min，呼吸20次/min，血壓110/66 mmHg，不吸氧狀態(tài)下的血氧飽和度(SpO2)為90%，輔以鼻導(dǎo)管6 L/min給氧后SpO294%，貧血貌，全身無活動性出血傾向。急查血常規(guī)：WBC 152.18×109/L、中心粒細(xì)胞絕對值30.26×109/L、淋巴細(xì)胞絕對值121.29×109/L、Hgb 53 g/L、PLT 48×109/L。凝血功能全套檢查：凝血酶原時間(PT)15.6 s，活化部分酶血活酶時間(APTT)29.5 s，纖維蛋白原(FIB)3.08 g/L，D-二聚體(D-Dimer)1.23 μg/mL。生化：谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)26 U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)19 U/L，血清白蛋白(ALB)34.3 g/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)5.68 mg/L、乳酸脫氫酶(LDH)775 U/L；降鈣素原(PCT)0.06 ng/mL，血漿腦鈉肽(BNP)246.5 pg/mL。CT提示：雙肺感染性病變，考慮病毒感染；雙側(cè)中量胸腔積液；縱隔、兩側(cè)腋窩淋巴結(jié)增多增大，腹腔及腹膜后淋巴結(jié)明顯增多增大，最大短徑5.7 cm；肝脾不大(圖1)。診斷考慮為新型冠狀病毒肺炎(重型)[4]合并慢性B淋巴細(xì)胞白血病RAI分期Ⅳ期B組。治療給予阿比多爾(200 mg/次，3次/d，口服)、利巴韋林(500 mg/次，3次/d，靜脈滴注)抗病毒，莫西沙星注射液(400 mg，1次/d，靜脈注射)抗感染，胸腺五肽(10 mg/次，2次/d，緩慢靜滴)增強(qiáng)免疫功能，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液(50 mg，1次/d，靜脈滴注)改善微循環(huán)，5%碳酸氫鈉注射液(125 mL，1次/d，靜脈滴注)堿化，多索茶堿(200 mg/次，2次/d，緩慢靜脈注射)平喘，并給予紅細(xì)胞輸注?；颊弑敬巫≡浩陂g未給予治療原發(fā)血液腫瘤的藥物。入院第3天，患者胸悶氣短癥狀好轉(zhuǎn)，可下床少量活動，仍有干咳；經(jīng)鼻導(dǎo)管3 L/min給氧，SpO2波動于96%～98%。入院第13天，患者SARS-CoV-2核酸檢測陰性，自覺癥狀完全消失，血常規(guī)檢查：WBC 138.18×109/L、中心粒細(xì)胞絕對值28.46×109/L、淋巴細(xì)胞絕對值121.29×109/L、Hgb 89 g/L、PLT 35×109/L。其后連續(xù)2次間隔24 h復(fù)查核酸均為陰性。入院第20天出院，轉(zhuǎn)至隔離點(diǎn)觀察。

A：雙肺多發(fā)磨玻璃影，雙側(cè)中量胸腔積液；B：腹膜后腫大淋巴結(jié)(黑色箭頭所示)圖1 患者肺部和腹部CT圖像Fig.1 CT findings of lung and abdomen in the patient

2 討論

該患者既往診斷“慢性B淋巴細(xì)胞白血病”較為明確，但治療缺乏連續(xù)性和規(guī)范性，此次入院時白細(xì)胞增高/血小板降低和重度貧血提示疾病并未得到有效控制，仍在進(jìn)展。此類患者通常需完善細(xì)胞學(xué)/免疫學(xué)/病理學(xué)/分子遺傳學(xué)等檢查，全面評估疾病的危險(xiǎn)分層和預(yù)后，以及是否有進(jìn)展為急性白血病的可能。但該病例由于入院時血液?？茩z測沒有符合生物安全的負(fù)壓實(shí)驗(yàn)室，不具備接收和處理傳染性標(biāo)本的條件，故骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫分型、染色體核型分析等檢查均無法進(jìn)行。

血液系統(tǒng)疾病會影響全身各個系統(tǒng)，因此臨床表現(xiàn)多樣但不特異。合并血液病的COVID-19患者，其臨床表現(xiàn)需綜合判斷。本病例入院時咳喘明顯，伴胸悶、氣短，除SARS-CoV-2感染引起肺部病變外，大量白血病細(xì)胞在肺微循環(huán)中的瘀滯和浸潤造成氣體交換受限，加之重度貧血也會造成組織缺氧，這些病理生理變化都有可能加重胸悶氣促的癥狀。在給與水化/堿化改善微循環(huán)，并輸注紅細(xì)胞后，患者胸悶、氣短癥狀的好轉(zhuǎn)，也間接佐證了以上推測。

肺部影像學(xué)檢查是診斷COVID-19快捷、方便的手段之一。COVID-19的CT特點(diǎn)多為：單發(fā)或多發(fā)片狀磨玻璃影；進(jìn)展后出現(xiàn)實(shí)變影或條索影共存；重癥患者雙肺呈彌漫性病變，廣泛的滲出或?qū)嵶?，?yán)重時呈“白肺”表現(xiàn)。只有極少數(shù)患者有少量胸腔積液的影像學(xué)表現(xiàn)，或者在合并細(xì)菌感染時可出現(xiàn)肺不張和胸腔積液的表現(xiàn)[5-6]。本例患者肺部影像學(xué)提示雙側(cè)多發(fā)磨玻璃影和下肺少許實(shí)變影，呈進(jìn)展期表現(xiàn)，并有雙側(cè)中量胸腔積液。結(jié)合其血液學(xué)檢查中白蛋白不低、CRP/PCT不高的結(jié)果，并沒有支持細(xì)菌感染的證據(jù)，因此雙側(cè)胸腔積液可能為縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫或者白血病細(xì)胞浸潤所致，但確診還有待于胸腔穿刺，抽取胸水以判斷其性質(zhì)。因患者血小板低，有創(chuàng)操作存在出血風(fēng)險(xiǎn)，故暫緩進(jìn)行。

目前，針對COVID-19還沒有切實(shí)有效的清除病毒手段，加之血液系統(tǒng)惡性疾病患者本身存在細(xì)胞免疫和體液免疫的缺陷，血液原發(fā)疾病的治療又會進(jìn)一步降低機(jī)體的免疫能力，使得血液惡性疾病合并COVID-19的治療尤為艱難，對治療方法和藥物的選擇需權(quán)衡利弊。本例患者為COVID-19重型，按照第六版新型冠狀病毒肺炎診療方案的治療建議[4]，除常規(guī)抗病毒治療外，我們還綜合應(yīng)用了增強(qiáng)免疫功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、預(yù)防細(xì)菌感染等措施。抑制病毒誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是防止疾病進(jìn)展的重要手段，目前可供選擇的藥物有：短期糖皮質(zhì)激素，IL-6受體抑制劑托珠單抗，中成藥物血必凈/喜炎平等。上述前兩種藥物均有明顯的免疫抑制效應(yīng)，對于血液腫瘤患者的免疫系統(tǒng)來說無疑是雪上加霜，因此我們選用了較為安全的中成藥針劑。至于對患者原發(fā)病的治療，無論是BCL-2抑制劑/BTK抑制劑，還是傳統(tǒng)化療藥物，都有不同程度的免疫抑制作用，可能不利于COVID-19的控制和康復(fù)，故暫未使用，僅采取對癥支持治療，擬等待病毒清除后，再考慮進(jìn)行白血病的治療。

血液系統(tǒng)惡性疾病患者固有的免疫缺陷、高出血風(fēng)險(xiǎn)及化療的副作用，使得其既是COVID-19的易感人群，又是COVID-19致死高危人群。其診斷手段和治療方法受到諸多客觀因素限制，總體原則應(yīng)按照血液原發(fā)病治療指征的急緩程度進(jìn)行分層，權(quán)衡治療利弊。在原發(fā)病短期內(nèi)不會危及生命的情況下，可考慮運(yùn)用現(xiàn)有可行的綜合手段，盡快治療COVID-19，對癥支持治療原發(fā)病，達(dá)到痊愈后再進(jìn)行?？浦委?。規(guī)范化的治療選擇和并發(fā)癥的處理細(xì)節(jié)有待于更多臨床實(shí)踐積累。