新型冠狀病毒肺炎患者外周血液學(xué)指標(biāo)的改變
——基于有限資料的回顧性研究

謝 榮，仲照東，韓 丹，李 珍，朱小瑛，夏寧余，程范軍

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，武漢 430022

2019年12月以來，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)新型病毒性肺炎病例，2020年1月3日分離出新型冠狀病毒并完成基因測序。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)，同日，世界病毒學(xué)會將該病毒命名為SARS-CoV-2[1]。新型冠狀病毒與SARS-CoV為同一種屬，其傳染力極強(qiáng)，呈聚集性及醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)流行[2]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及多器官功能衰竭(MODS)甚至死亡[3]。COVID-19患者常表現(xiàn)有血液系統(tǒng)異常，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少，凝血功能異常等。為了探討COVID-19患者外周血液學(xué)指標(biāo)的變化特征，我們回顧性分析了已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，開展了本項(xiàng)研究。

1 資料與方法

通過研讀已發(fā)表的相關(guān)文章[4-16]收集整理影像學(xué)檢查和RT-PCR診斷的SARS-CoV-2感染患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等資料，總結(jié)COVID-19患者外周血液學(xué)指標(biāo)的變化特征。納入本文統(tǒng)計(jì)的病例共623例。觀察分析的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)主要包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、D-二聚體含量、凝血酶原時(shí)間等。

2 結(jié)果

納入研究的COVID-19患者血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)見表1。

表1 COVID-19患者血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)[例(%)]Table 1 The peripheral blood changes of COVID-19 patients[n(%)]

研究發(fā)現(xiàn)，623例患者中白細(xì)胞減少(<4×109/L)者占23.25%(95%CI：13.31%～32.78%)，白細(xì)胞升高(>10×109/L)者占18.86%(95%CI：12.24%～25.09%)，中性粒細(xì)胞增多(>6.3×109/L)者占38.38%。隨著病情的進(jìn)展，部分重癥患者出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，死亡患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于存活者，且在疾病進(jìn)展過程中持續(xù)升高，直至死亡[4]。這種現(xiàn)象一方面可能與病毒入侵引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，另一方面，激素的使用也可導(dǎo)致白細(xì)胞升高，還需考慮合并其他微生物感染的可能性[5]。

本研究中，淋巴細(xì)胞減少(<1×109/L)者占55.98%(95%CI：39.00%～72.97%)，嗜酸性粒細(xì)胞減少(<0.02×109/L)者占52.9%。且隨著病情進(jìn)展，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下降，死亡患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少[4]。COVID-19患者血液系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞減少，這可能意味著COVID-19主要靶向殺傷淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞，和SARS-COV相似[5]。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，重癥患者和非重癥患者入院后外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值呈正相關(guān)，但是重癥和非重癥患者嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的比例無顯著差異[6]。

研究中32.08%患者的D-二聚體升高(>0.5 mg/L)，31.51%患者凝血酶原時(shí)間延長(>13 s)，30.30%患者縮短(<10 s)。在病情進(jìn)展過程中，D-二聚體持續(xù)升高，重癥或危重癥患者D-二聚體水平遠(yuǎn)高于輕癥患者[4，6]。凝血功能激活可能與持續(xù)炎癥反應(yīng)有關(guān)。

血小板減少(<100×109/L)的患者占33.29%，45.95%患者出現(xiàn)貧血(血紅蛋白<100 g/L)。盡管由病毒感染引發(fā)的自身免疫抗體或免疫復(fù)合物的形成和釋放可能在導(dǎo)致血小板減少中發(fā)揮重要作用，但也可能直接感染造血干/祖細(xì)胞、巨核細(xì)胞和血小板，誘導(dǎo)其生長抑制和凋亡。

3 討論

SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒，常為多形性，直徑為50～200 nm。S蛋白是病毒的主要蛋白之一，其編碼基因可用于病毒分型。N蛋白包裹病毒基因組，可作為診斷抗原[1]。SARS-CoV-2所致的肺炎，其傳染性強(qiáng)，致死率高，威脅到全球各地人民的生命安全。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，大多數(shù)COVID-19患者的血常規(guī)表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞絕對值降低。這一結(jié)果表明，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞，病毒顆粒通過呼吸道黏膜擴(kuò)散，最初是通過ACE2受體進(jìn)入纖毛支氣管上皮細(xì)胞，然后感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，引起外周血白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的變化，甚至造成ARDS、MODS[5，7]。病毒在下呼吸道的復(fù)制和異常的免疫反應(yīng)可能會對疾病的嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響，類似于在SARS和MERS中所證實(shí)的情況[3]。一些研究表明，淋巴細(xì)胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細(xì)胞，抑制了人體細(xì)胞免疫功能。T淋巴細(xì)胞損傷可能是導(dǎo)致患者病情惡化的重要因素[8]。由于隨著疾病進(jìn)展，患者淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降，直至患者死亡，故或許可以淋巴細(xì)胞減少的程度作為患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評判指標(biāo)之一[9]。

陳蕾等[10]發(fā)現(xiàn)重癥患者和非重癥患者入院后外周循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平呈正相關(guān)。該課題組尚未公開發(fā)表的研究資料顯示，嗜酸性粒細(xì)胞減少與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，危重癥患者中嗜酸性粒細(xì)胞減少的比例高于重癥患者，死亡患者中有半數(shù)以上患者嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少。因此，嗜酸性粒細(xì)胞減少可作為可疑患者SARS-CoV-2感染的診斷指標(biāo)。在有典型癥狀和影像學(xué)改變且伴有或不伴有淋巴細(xì)胞減少的患者中，嗜酸性粒細(xì)胞減少可能是重要的診斷線索。

COVID-19患者血常規(guī)的主要表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，我們推測其機(jī)制可能為：SARS-CoV-2直接侵入造血細(xì)胞或感染骨髓基質(zhì)細(xì)胞等，加重細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致造血抑制；肺部可能是成熟巨核細(xì)胞釋出血小板的器官之一，COVID-19患者通常有廣泛肺泡損害，包括充血、水腫、透明膜形成和肺纖維化，使肺部有效毛細(xì)血管床減少，從而導(dǎo)致血小板生成減少；同時(shí)，炎癥損傷使肺部血小板聚集、血栓形成，也導(dǎo)致血小板消耗及破壞增加[11]。

COVID-19患者的血液學(xué)指標(biāo)異常，最常見的是血細(xì)胞減少和免疫功能異常。所以對于血細(xì)胞顯著減少的患者來說，可以嘗試細(xì)胞生長因子治療，如G-CSF，可以通過促進(jìn)內(nèi)源性造血干細(xì)胞和內(nèi)源性細(xì)胞因子動(dòng)員，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗病毒的能力，這可能將成為血常規(guī)異常的COVID-19患者潛在的治療方向[11]。SARS-CoV-2感染后，可誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成嚴(yán)重后果，故可以嘗試使用靶向細(xì)胞因子的單克隆抗體，危重患者進(jìn)行血漿置換，無合并感染者給予小劑量免疫抑制劑，靜脈注射免疫球蛋白，在恰當(dāng)時(shí)機(jī)合理使用糖皮質(zhì)激素或許可改善患者預(yù)后[12]。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，罹患COVID-19的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)在正常范圍和減少的居多，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，尤其是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高常提示合并細(xì)菌感染；大部分患者淋巴細(xì)胞減少，且下降程度與病情的嚴(yán)重程度有一定關(guān)系；嗜酸性粒細(xì)胞減少與淋巴細(xì)胞減少基本平行，可以成為診斷的輔助指標(biāo)；D-二聚體和APTT在一定程度上可以反映炎性反應(yīng)強(qiáng)度，并與病情演化有相關(guān)性。作為最為常見的輔助檢查手段，血常規(guī)的檢查結(jié)果對臨床診斷、治療方案、疾病轉(zhuǎn)歸具有重要價(jià)值，值得進(jìn)一步研究來探索其異常機(jī)制，以利早期干預(yù)，改善預(yù)后。