合并急性腦梗死和下肢靜脈血栓的危重型新型冠狀病毒肺炎1例報道

劉志軍，陳 平，李 慧，賀新良，張建初

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院西院呼吸與危重癥醫(yī)學科，武漢 430056

2019年12月以來，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)多例新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)患者，隨著疫情的不斷蔓延，世界各地相繼確診該類病例[1-2]。世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒肺炎命名為冠狀病毒性疾病-19(COVID-19)，并指出當患者高齡或合并基礎疾病時，其病情嚴重、死亡率高[3]?，F(xiàn)報告1例同時合并急性腦梗死和下肢靜脈血栓的危重型COVID-19病例，經過抗病毒、抗感染、呼吸支持、抗凝等綜合性治療后，患者腦梗死病情穩(wěn)定，達到COVID-19出院標準治愈出院。

1 病例資料

患者，女，44歲，公司會計，長期居住武漢，2020年1月28日因“干咳11 d，發(fā)熱伴呼吸困難7 d”收入我院?；颊咦栽V入院11 d前出現(xiàn)咳嗽，以干咳為主，未予治療；7 d前開始出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫最高38.9℃，伴呼吸困難、氣促及胸悶，于武漢市武昌醫(yī)院及湖北省人民醫(yī)院就診，給予治療(具體不詳)后無好轉，呼吸困難、胸悶進行性加重。于我院急診行肺部CT檢查示“雙肺彌漫性磨玻璃樣病變”，予以抗病毒及抗感染等治療后由急診收入病房。

患者既往無高血壓、糖尿病、冠心病等病史。入院后體格檢查：體溫37.8℃，脈搏59次/min，呼吸25次/min，血壓121/68 mmHg，神志清楚，精神差，咽部充血，呼吸急促，雙肺呼吸音粗糙，未聞及明顯干濕羅音，心臟和腹部檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，雙下肢無水腫，神經系統(tǒng)檢查未見明顯異常。入院后完善相關檢查，1月28日查血常規(guī)：白細胞9.43×109/L，中性粒細胞8.71×109/L(92.4%)(↑)，淋巴細胞0.47×109/L(5.0%)(↓)；C反應蛋白(CRP)108.95 mg/L(↑)；降鈣素原(PCT)0.14 ng/mL(↑)；紅細胞沉降率(ESR)117 mm/h(↑)，鐵蛋白545 mg/mL(↑)；D-二聚體> 8 ng/mL(↑)；肝功能：白蛋白29.6 g/L(↓)，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)70 U/L(↑)，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)127 U/L(↑)；血氣分析(經鼻高流量吸氧條件下，流速40 L/min，氧濃度60%)：pH 7.46，氧分壓117 mmHg，二氧化碳分壓44 mmHg，乳酸1.2 mmol/L；血脂、腎功能、心肌梗死三項、BNP等指標正常。痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)、肺炎支原體和衣原體IgM、結核分枝桿菌IgM及IgG抗體陰性，甲、乙型流感及呼吸道合胞病毒RNA均為陰性。入院診斷為新型冠狀病毒肺炎危重型，予以呼吸支持[1月28日經鼻高流量吸氧(流速40 L/min，氧濃度60%)，1月30日改為無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸(S/T模式)，2月16日成功脫機改為鼻導管4 L/min吸氧]，小劑量激素(甲強龍40 mg/12 h靜滴，3 d后減半至40 mg/d，3 d后改為20 mg/d，直至3 d后停用)，人血丙種球蛋白(15 g/d靜滴，3 d后改為5 g/d靜滴3 d)，阿比多爾聯(lián)合洛匹那韋/利脫那韋(克立芝)抗病毒，百令膠囊、胸腺五肽及乙酰半胱氨酸泡騰片提升免疫力和抗肺纖維化，同時予以美羅培南(1 g/8 h靜滴)、利奈唑胺葡萄糖注射液(0.6 g/12 h靜滴)聯(lián)合抗感染。2月6日抗生素調整為舒普深(3.0 g/12 h靜滴)。

治療過程中，患者于1月29日早晨醒來后出現(xiàn)右側肢體無力伴言語障礙。神經系統(tǒng)檢查：神志清楚，混合性失語，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，右側中樞性面舌癱，頸軟，右側肢體肌力0級，左側肢體可自主活動，右側面部及肢體淺感覺減退，右側病理征(+)，右側指鼻和跟膝脛試驗無法完成，kernig征(-)。因患者生命體征不穩(wěn)且呼吸參數(shù)較高，無法進行頭部CT檢查，治療上暫給予調脂穩(wěn)斑、脫水、護腦、護胃及營養(yǎng)神經等對癥治療。2月4日床旁下肢彩超示“右下肢靜脈系統(tǒng)(右側股淺靜脈、腘靜脈、腓靜脈及腓腸肌靜脈)廣泛血栓形成”，給予低分子肝素(4000 U/12 h皮下注射)抗凝。2月6日行頭顱CT檢查示：左側額頂顳及基底節(jié)見大片低密度影，多考慮缺血性改變，左側側腦室受壓，中線結構局部右偏約3 mm(圖1)。當即調整脫水降顱壓方案，并請介入科會診后急診行右下肢靜脈濾器植入術。2月18日復查血常規(guī)：白細胞14.85×109/L，中性粒細胞7.59×109/L(82.10%)，淋巴細胞0.80×109/L(8.7%)；CRP 0.52 mg/L；PCT 0.10 ng/mL；ESR 15 mm/h；D-二聚體> 2.14 ng/mL。2月19日復查頭、肺部CT示：①左側額頂顳及基底節(jié)見大片低密度影，左側側腦室受壓程度減輕，中線結構大致居中；②雙肺多發(fā)彌漫分布的片狀實變影和斑片狀磨玻璃影，較前病灶明顯吸收(圖1)。

2月3日患者咽拭子新型冠狀病毒核酸檢查為陽性，2月7日、12日、18日、19日共4次復查病毒核酸為陰性，且患者體溫正常，無咳嗽氣促等不適，腦梗死病情穩(wěn)定，達到COVID-19出院標準，治愈出院。

A：肺部CT(2月6日)；B：肺部CT(2月19日)；C：顱腦CT(2月6日)；D：顱腦CT(2月19日)圖1 患者住院期間肺部和頭顱CT圖像的變化Fig.1 Changes of CT images in lung and brain during hospitalization

2 討論

新型冠狀病毒是過去20年里人群中出現(xiàn)的第3種冠狀病毒，它的出現(xiàn)引起了全球公共衛(wèi)生危機。相比于2003年的SARS(severe acute respiratory syndrome，SARS)和2012年的MERS(middle east respiratory syndrome，MERS)病毒，新型冠狀病毒在人群中具有更強的傳播力[4]。新型冠狀病毒的傳播途徑主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下還存在經氣溶膠傳播的可能，而糞-口等傳播途徑尚待進一步明確。目前COVID-19發(fā)病機制仍不明確，亦無特效治療方法。老齡以及合并有慢性基礎疾病的COVID-19患者病情較為嚴重，死亡率較高[5]。

本病例沒有明確的COVID-19接觸史，考慮到患者入院前在外院行輸液治療，發(fā)生交叉感染的可能性較大。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第六版)提到的危重型標準，該患者入院時有明顯呼吸困難，血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，且需要機械通氣，故診斷為COVID-19危重型。對于本病例的治療，除了呼吸支持外，主要采用了口服阿比多爾和克力芝抗病毒，并在出現(xiàn)氧合指數(shù)下降的情況下短期使用小劑量激素和丙種球蛋白治療。

D-二聚體是反映機體炎癥反應和凝血系統(tǒng)激活的重要指標。Tang等[6]研究提示COVID-19可出現(xiàn)與血栓形成有關的病理過程，患者可能發(fā)生靜脈和動脈血栓栓塞以及D-二聚體水平異常升高。本病例病程中也出現(xiàn)D-二聚體明顯升高，表明患者體內血液處于高凝狀態(tài)。Klok等[7]對184例來自荷蘭多家醫(yī)院ICU的COVID-19重癥患者進行臨床分析發(fā)現(xiàn)：在所有患者均接受標準預防血栓的措施下，血栓事件的總體發(fā)生率為31.0%，其中肺栓塞和下肢深靜脈血栓為27.0%，而缺血性腦卒中發(fā)生率為3.7%。此外研究者也發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間(PT)> 3 s或APTT> 5 s是血栓并發(fā)癥的獨立預測因子[7]。因此凝血異常可能是COVID-19導致缺血性卒中和血栓栓塞癥的始動因子。

盡管目前對于COVID-19引起血栓形成的具體機制仍不清楚。它可能與感染本身或免疫系統(tǒng)對病毒的反應有關。多數(shù)研究認為COVID-19可能與促炎細胞因子有關，促炎細胞因子誘導內皮細胞和單核細胞活化，并表達組織因子，從而導致凝血活化和凝血酶的產生，循環(huán)中游離的凝血酶可激活血小板并導致血栓形成。除了體內持續(xù)的炎癥反應，COVID-19患者出現(xiàn)的高凝狀態(tài)還可能與以下幾種因素有關：①COVID-19病毒直接攻擊肺組織和外周血管導致血管內皮損傷；②凝血功能障礙可增強免疫反應，兩者形成反饋機制；③抗磷脂抗體(aPL)等物質的產生[8-9]。可見COVID-19相關的缺血性卒中可能發(fā)生在機體高凝狀態(tài)下，建議盡早啟動抗凝治療。早期啟動抗凝治療可能有助于減少患者的血栓栓塞與COVID-19相關的缺血性卒中發(fā)生，但同時必須與顱內出血的風險保持平衡。

COVID-19相關的缺血性卒中在中國的發(fā)生率約為5%[10]。來自美國紐約的一篇報道中，COVID-19相關的缺血性卒中病例多為年輕患者且多為大血管堵塞所致[11]。2004年一項來自新加坡的研究發(fā)現(xiàn)SARS相關的缺血性卒中也會引起顱內大血管堵塞[12]。本例患者住院期間發(fā)生急性大面積腦梗死，雖然受制于條件限制無法對顱內血管進行評估，無法做出準確的TOAST分型，但后續(xù)檢查表明梗死面積大，可能也與大血管堵塞有關。

通過對本病例分析，說明對于COVID-19患者，尤其是重型和危重型患者，應積極進行靜脈血栓栓塞癥(VTE)風險評估，若經評估為VTE高?；颊?，需常規(guī)應用抗凝藥物預防血栓形成，并指導患者臥床期間多活動下肢，鼓勵患者下床活動，減少或避免深靜脈血栓形成。此外，當患者出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀時應盡快完善神經系統(tǒng)檢查和顱腦CT等相關檢查，請神經內科?？茣\后予以溶栓或取栓及藥物保守治療，若條件允許可請神經康復醫(yī)師指導患者進行恢復期的康復訓練。總的來說，新型冠狀病毒感染會累及全身多個臟器和系統(tǒng)，這給COVID-19的預防和控制帶來了相當大的挑戰(zhàn)，它的治療應是多學科的聯(lián)合治療。