妊娠中晚期合并COVID-19的母嬰表現(xiàn)分析

務(wù)秋蕾，林 琳，朱 穎，劉曉麗，袁紅芳，王 征，田艷紅，曾想枝，蔡雪紅，夏革清△，王 琳

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院1婦產(chǎn)科3外科5檢驗(yàn)科，武漢 430022 2武漢市紅十字會醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430015 4湖北省天門市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，天門 431700

自2019年12月以來，新型冠狀病毒感染迅速傳播，現(xiàn)已波及我國及全球多個國家[1-3]。妊娠期孕婦處于免疫抑制狀態(tài)，免疫力下降，是新型冠狀病毒的易感人群，而終止妊娠后隨著體液循環(huán)的改變，尤其是大量的體液回到心肺循環(huán)，合并新型冠狀病毒感染的孕婦極易發(fā)展為重癥甚至危重癥，對母兒健康造成巨大的威脅[4-6]。2020年2月11日晚，世界衛(wèi)生組織(WHO)總干事譚德塞在日內(nèi)瓦全球研究與創(chuàng)新論壇上宣布，將新型冠狀病毒所致的疾病正式命名為“COVID-19”。國際病毒分類委員會冠狀病毒小組(CGS)也將新型冠狀病毒正式命名為“SARS-CoV-2”[7]。經(jīng)患者知情同意及倫理審核，我們共收集2020年1月18日～2020年2月18日期間5例中晚期妊娠合并COVID-19病例，分析其分娩前后的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，探討妊娠中晚期合并COVID-19的母嬰臨床特性，以期提高對該類高危妊娠中晚期孕婦的管理及圍產(chǎn)期監(jiān)測水平。

1 資料與方法

1.1 患者一般情況

共收集5例中晚期妊娠合并COVID-19孕婦的臨床資料，患者年齡23～34歲，均為第1次生產(chǎn)。其中3例分娩時孕周<37周，2例孕周≥37周；3例單胎妊娠，2例雙胎妊娠。5例患者入院前2周內(nèi)均有武漢居住或武漢停留史，既往體健，定期產(chǎn)檢；1例來自武漢市紅十字會醫(yī)院(P2)，1例來自湖北省天門市第一人民醫(yī)院(P5)，以“子癇抽搐，早產(chǎn)臨產(chǎn)，雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎妊娠”入院后經(jīng)陰道分娩，其余3例(P1、P3、P4)均來自同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院。其中4例經(jīng)SARS-CoV-2核酸檢測確診，另外1例經(jīng)臨床診斷；按臨床癥狀進(jìn)行COVID-19分型，其中2例為普通型，2例為重型，1例合并急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)為危重型。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國家衛(wèi)生健康委2020年2月4日發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[8]。

1.3 研究方法

對各病例的臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果進(jìn)行分析，比較其在妊娠終止前后的變化，并對新生兒的臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果進(jìn)行分析。因樣本數(shù)量有限，臨床資料以描述性分析為主，未對計量資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

5例孕婦有4例首發(fā)癥狀伴有發(fā)熱，1例首發(fā)癥狀為咳嗽。4例在產(chǎn)前出現(xiàn)了發(fā)熱、咳嗽等呼吸道感染癥狀，1例在產(chǎn)前無任何呼吸道感染癥狀或其他不適，而在產(chǎn)后3 h首次出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛、呼吸困難等呼吸道感染癥狀。3例于產(chǎn)前行第1次肺部CT檢查，2例的首次肺部CT檢查在產(chǎn)后。5例孕婦肺部CT檢查均顯示肺部磨玻璃影樣改變。妊娠期間，4例孕婦出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，常表現(xiàn)為中低熱，38℃左右，不超過39.1℃。除胸悶、咳嗽等呼吸道感染癥狀外，合并COVID-19的孕婦在妊娠期間也可出現(xiàn)惡心、厭食、肌肉酸痛、下肢水腫等非典型癥狀(圖1、表1)。

2.2 輔助檢查結(jié)果

產(chǎn)前24 h內(nèi)，4例孕婦血常規(guī)檢查白細(xì)胞計數(shù)在妊娠生理范圍內(nèi)，僅1例危重癥型合并ARDS患者白細(xì)胞計數(shù)高于正常范圍。但5例孕婦產(chǎn)前淋巴細(xì)胞百分比均下降，低于正常范圍，嗜酸性粒細(xì)胞百分比及絕對值同樣低于正常范圍，甚至計數(shù)為0，C反應(yīng)蛋白(CRP)及中性粒細(xì)胞百分比均高于正常范圍。值得關(guān)注的是，1例在產(chǎn)前無任何呼吸道不適等癥狀的孕婦(P3)，其產(chǎn)前淋巴細(xì)胞百分比下降不明顯，但嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比明顯下降。

產(chǎn)后72 h內(nèi)，伴隨著呼吸道感染癥狀加重的臨床表現(xiàn)，4例孕婦白細(xì)胞計數(shù)較產(chǎn)前升高，僅1例危重癥型孕婦較產(chǎn)前下降，但均維持白細(xì)胞高水平狀態(tài)。5例孕婦淋巴細(xì)胞百分比與嗜酸性粒細(xì)胞百分比及絕對值均低于正常范圍，其中4例嗜酸性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞變化趨勢相同。CRP及中性粒細(xì)胞百分比均高于正常范圍(表2)。

2.3 孕婦結(jié)局及胎兒-新生兒情況

4例孕婦經(jīng)剖宮產(chǎn)終止妊娠，均于產(chǎn)后72 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難，血氧飽和度下降。最早于術(shù)后3 h突然出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、氧飽和度降至89%(P3)。此外，1例孕30+5周孕婦因“子癇抽搐，早產(chǎn)臨產(chǎn)”入院(P5)，經(jīng)陰道分娩后24 h出現(xiàn)了發(fā)熱，以及呼吸困難、端坐呼吸等呼吸道癥狀加重，血氧飽和度88%。1例孕婦在妊娠期內(nèi)無任何不適(P3)，1例孕婦在產(chǎn)前24 h內(nèi)出現(xiàn)一過性低熱(P1)，但5例孕婦均于終止妊娠72 h內(nèi)出現(xiàn)胸悶、呼吸困難等癥狀，予面罩或鼻導(dǎo)管吸氧等對癥支持治療，治療后24 h癥狀均有好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)5位產(chǎn)婦均病情平穩(wěn)(表3)。

7例新生兒(2例孕婦為雙胎妊娠)Apgar評分，1 min范圍為7～8分，5 min范圍為8～9分。1例新生兒出生時伴有全身及顏面部皮疹(P1)，無胸悶、呼吸困難等呼吸道癥狀，經(jīng)抗感染等支持治療后好轉(zhuǎn)，現(xiàn)病情平穩(wěn)，患兒已出院。1例出生后伴有一過性呼吸急促、發(fā)熱(P4)，經(jīng)對癥降溫及抗感染治療后，于出生后第2天病情好轉(zhuǎn)，現(xiàn)已出院。1例危重癥COVID-19孕婦(P5)的2例新生兒出生后轉(zhuǎn)入新生兒科，無發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀。其余2例早產(chǎn)兒出生時無特殊不適。取得的5例新生兒標(biāo)本SARS-CoV-2核酸檢測均為陰性(表1)。

A：P1；B：P2；C：P3；D：P4；E：P5圖1 5例COVID-19孕婦首次肺部CTFig.1 The findings of initial lung CT examination in 5 pregnant women with COVID-19

表1 孕婦及新生兒一般情況Table 1 General data of pregnant women and neonates

表2 分娩前后孕產(chǎn)婦實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 2 Laboratory results of pregnant women before and after delivery

“產(chǎn)前”指產(chǎn)前24 h內(nèi)；“產(chǎn)后”指產(chǎn)后72 h內(nèi)；“/”表示此項(xiàng)未查

表3 分娩前后孕產(chǎn)婦臨床表現(xiàn)Table 3 Clinical manifestations of pregnant women before and after delivery

“/”表示此項(xiàng)無異常

3 討論

3.1 妊娠合并COVID-19孕期及分娩前后的臨床特點(diǎn)

COVID-19的主要傳播途徑為飛沫或接觸傳播[8]，同時眼結(jié)膜表面?zhèn)鞑ヒ灿幸欢赡躘9]。本研究中，5例孕婦均有武漢居住或武漢停留接觸的流行病學(xué)史。80%孕婦(4/5)早期典型癥狀為發(fā)熱，20%為咳嗽(1/5)，與前期研究基本一致[10-12]。除典型癥狀外，本研究顯示妊娠期合并COVID-19早期表現(xiàn)也可為惡心、厭食、肌肉酸痛、下肢水腫等非典型癥狀，甚至可無任何不適。由于這些不典型癥狀的存在造成產(chǎn)前明確診斷困難，部分患者因產(chǎn)后癥狀加重才得以確診。有研究表明，剖宮產(chǎn)術(shù)后證實(shí)有呼吸系統(tǒng)疾病的病例中，只有50%術(shù)前有呼吸系統(tǒng)癥狀，其余往往因?yàn)樾g(shù)后出現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)癥狀甚至ARDS，通過影像學(xué)檢查才得以確診[13]。妊娠期母體為避免胎兒的排斥，處于免疫無應(yīng)答或免疫耐受狀態(tài)；同時，妊娠期間解剖和生理的改變，使機(jī)體清除呼吸道分泌物的能力下降，孕婦可能有較嚴(yán)重的肺部病灶，但咳嗽、咳痰等癥狀并不明顯[14]；此外，由于血液淤滯、全身器官水鈉潴留等變化，可能部分限制了感染的擴(kuò)散，導(dǎo)致孕婦感染后癥狀不典型，但造成感染呈現(xiàn)持續(xù)潛伏狀態(tài)，隱匿傳染[15]；圍產(chǎn)期特殊的病理及生理改變使得孕婦在孕晚期常有不同程度的呼吸困難，此時若發(fā)生肺炎則易被忽視。上述這些因素均增加了對妊娠合并COVID-19的診斷難度。

本研究5例孕婦均在患病期間出現(xiàn)了呼吸困難癥狀，經(jīng)氧療等對癥支持治療后，24 h內(nèi)均有好轉(zhuǎn)。值得注意的是，5例孕婦均在妊娠終止72 h內(nèi)出現(xiàn)了肺部感染癥狀加重的現(xiàn)象。在妊娠合并其他病毒性肺炎中也可見到類似的現(xiàn)象[16]，終止妊娠后短期內(nèi)病情可出現(xiàn)不同程度加重，但通過加強(qiáng)機(jī)械通氣支持可改善缺氧狀態(tài)，病情很快好轉(zhuǎn)并趨于穩(wěn)定。分析上述現(xiàn)象的原因，首先可能由于終止妊娠后母體心肺循環(huán)迅速增加，加速了感染的擴(kuò)散。其次，終止妊娠后大量的體液回到體循環(huán)中，增加了心輸出量，也容易引起或加重心源性肺水腫的發(fā)生，再加上原有肺部疾病對肺通透性的影響，增加了肺部感染癥狀加重的可能。最后，孕婦本身的產(chǎn)科合并癥也有可能加重肺部感染癥狀。如妊娠期合并重度子癇前期的孕婦體內(nèi)血管加壓素水平上升，水鈉潴留，血管內(nèi)皮損傷，尤其是肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，極易導(dǎo)致肺部感染病情加重。而對于剖宮產(chǎn)前肺炎尚在潛伏期內(nèi)的孕婦，肺部炎癥反應(yīng)也易與剖宮產(chǎn)手術(shù)相疊加而在術(shù)后出現(xiàn)肺部感染加重的可能[17]。

妊娠期婦女是冠狀病毒感染的高危人群，一旦感染，尤其是終止妊娠后，極易發(fā)展為重癥甚至危重癥，對母嬰健康造成極大的威脅。Wong等[6]曾報道妊娠期感染SARS的孕婦，50%進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，33%需機(jī)械通氣，孕產(chǎn)婦死亡率達(dá)25%，新生兒死亡率高達(dá)31%。因此，構(gòu)建妊娠合并COVID-19的管理方案，保障孕婦健康安全，具有重要意義。

3.2 妊娠合并COVID-19分娩前后的輔助檢查結(jié)果特點(diǎn)

COVID-19的實(shí)驗(yàn)室檢查常表現(xiàn)出外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)減少，而白細(xì)胞總數(shù)變化不明顯，且多數(shù)患者的CRP升高。肺部CT在早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及間質(zhì)改變，雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤影，以肺外帶明顯。本報道的5例孕婦淋巴細(xì)胞百分比均下降，低于正常范圍；肺部CT均提示磨玻璃密度影改變，為典型的病毒性感染表現(xiàn)。值得關(guān)注的是，本報道中妊娠合并COVID-19的孕婦在產(chǎn)前均出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及嗜酸性粒細(xì)胞百分比明顯下降，這一現(xiàn)象甚至早于臨床癥狀的出現(xiàn)。產(chǎn)后72 h內(nèi)，當(dāng)孕婦出現(xiàn)臨床癥狀加重時，有4例孕婦的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比仍然下降，甚至計數(shù)為0，且與淋巴細(xì)胞的變化趨勢相同；僅1例孕婦(P2)產(chǎn)后出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及百分比下降，而淋巴細(xì)胞上升?？紤]與該孕婦因妊娠期早期出現(xiàn)典型的發(fā)熱癥狀而進(jìn)行了及時的藥物治療干預(yù)有關(guān)。此外，可能也與患者術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀加重隨后及時給與對癥處理有關(guān)，因此該患者的淋巴細(xì)胞水平較產(chǎn)前未表現(xiàn)出明顯的下降。

正常妊娠期間外周血細(xì)胞數(shù)量會有生理性波動，但嗜酸性粒細(xì)胞的總數(shù)變化不大[18]。多項(xiàng)研究表明，低血嗜酸性粒細(xì)胞與肺炎，尤其是重癥肺炎關(guān)系密切[19-23]。對SARS患者的尸檢表明，SARS病毒可以侵犯到造血系統(tǒng)，重癥SARS患者可表現(xiàn)出骨髓組織內(nèi)單核-粒細(xì)胞系統(tǒng)相對抑制，嗜酸性粒細(xì)胞在SARS患者，尤其是重癥患者中，常表現(xiàn)為下降趨勢，且嚴(yán)重的低淋巴細(xì)胞血癥與SARS患者是否進(jìn)入ICU和通氣支持密切相關(guān)[19-22]。此外，重癥肺炎患者血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[23]，其動態(tài)變化能反映病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后，可作為重癥肺炎救治中病情監(jiān)測的有效指標(biāo)。

因此，我們推測嗜酸性粒細(xì)胞的改變，對合并SARS-CoV-2感染孕婦的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后預(yù)測也具有重要意義。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及嗜酸性粒細(xì)胞百分比出現(xiàn)下降，甚至計數(shù)為0時，可能提示病情出現(xiàn)惡化。該結(jié)果的普遍性仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究范圍加以論證，以助于臨床醫(yī)生通過血常規(guī)等常規(guī)檢驗(yàn)就能對疾病的發(fā)展做出早期快速判斷。

3.3 胎兒-新生兒結(jié)局

本研究中新生兒出生后Apgar 1 min及5 min評分均為7分以上，至投稿前1 d電話隨訪，胎兒均無發(fā)熱、呼吸困難等異常表現(xiàn)。有趣的是，P5產(chǎn)婦分娩時呼吸道感染病情危重，且伴有嚴(yán)重產(chǎn)科合并癥，但其分娩的胎兒無明顯感染SARS-CoV-2表現(xiàn)，考慮胎盤、羊水的免疫屏障作用能阻止SARS-CoV-2向?qū)m內(nèi)擴(kuò)散；此外，可能因?yàn)樘杭靶律鷥好庖咂鞴偕形窗l(fā)育完善，因此不會造成嚴(yán)重的自身免疫過度激活現(xiàn)象。P4新生兒出生時雖伴有一過性呼吸急促、發(fā)熱，但無其他嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)感染癥狀，其表現(xiàn)可能與胎兒宮內(nèi)缺氧有關(guān)。值得注意的是，P1新生兒出生時伴有全身及顏面部皮疹，而既往有報道指出，新生兒合并肺部病毒感染可表現(xiàn)為全身皮疹等非典型表現(xiàn)[24]。因此，除呼吸系統(tǒng)感染癥狀外，合并COVID-19孕婦的新生兒出生后需關(guān)注可能出現(xiàn)的非典型臨床表現(xiàn)。

目前，尚無明確SARS-CoV-2垂直傳播證據(jù)，本研究中取得的新生兒標(biāo)本SARS-CoV-2核酸檢測均為陰性，但參照SARS和MERS-CoV既往文獻(xiàn)[6，25]，仍建議COVID-19新生兒適當(dāng)隔離，明確母親痊愈前人工喂養(yǎng)。

綜上所述，妊娠期合并COVID-19早期除發(fā)熱、咳嗽等典型癥狀，也可表現(xiàn)為惡心、厭食、肌肉酸痛、下肢水腫等非典型癥狀，甚至在產(chǎn)前無任何不適，而在產(chǎn)后出現(xiàn)典型的臨床癥狀。對于有流行病學(xué)史的孕婦，更要警惕早期可能表現(xiàn)為不典型的臨床癥狀，以免漏診。終止妊娠后72 h內(nèi)，妊娠期合并COVID-19產(chǎn)婦常出現(xiàn)呼吸困難、氧飽和度下降等不同程度的病情進(jìn)展，但通過加強(qiáng)通氣等對癥支持治療后可改善，病情很快好轉(zhuǎn)并趨于穩(wěn)定。這一現(xiàn)象提示在產(chǎn)后72 h內(nèi)需嚴(yán)密監(jiān)測孕婦病情變化，及時處理，避免發(fā)展為重癥甚至危重癥。淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞在合并COVID-19的孕婦中表現(xiàn)為明顯下降趨勢，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞，計數(shù)甚至為0，且可早于典型臨床癥狀的出現(xiàn)。當(dāng)終止妊娠后，患者病情出現(xiàn)進(jìn)展，嗜酸粒細(xì)胞進(jìn)一步下降，與淋巴細(xì)胞變化趨勢相同。這提示嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量變化與臨床癥狀及病情進(jìn)展似呈現(xiàn)高度相關(guān)性，對疾病轉(zhuǎn)歸與進(jìn)展判斷有重要意義，但其相關(guān)性仍待進(jìn)一步研究。目前本報道資料未發(fā)現(xiàn)母胎垂直傳播證據(jù)，更多母胎傳播情況有待大樣本觀察。