不同臨床分型新型冠狀病毒肺炎患者實驗室檢查結果的特點分析

倪 明，韓梅芳，孟凡凱，周 瑩，陳 蕾，趙建平

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院1感染科2血液科3呼吸內科，武漢 430030

2019年12月，湖北省武漢市爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎疫情，目前已迅速蔓延至全球，形勢嚴峻。國際病毒分類委員會將該病毒正式命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)。世界衛(wèi)生組織(World Health Orgnization，WHO)將該病毒所致疾病證實命名為Corona Virus Disease 2019(COVID-19)，并于2020年3月11日宣布新型冠狀病毒肺炎為全球性大流行病(pandemic)。截止2020年5月14日11：50，全球已有超過200個國家和地區(qū)報道新型冠狀病毒肺炎病例，中國累計確診84464例患者，累計死亡4644例患者，中國以外的國家累計確診4345267例患者，累計死亡293543例患者。

根據中國國家衛(wèi)生健康委員會頒布的新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)，新型冠狀病毒肺炎根據臨床癥狀、體征、影像學檢查分為輕型、普通型、重型、危重型[1]。我們在臨床工作中發(fā)現，不同型別的患者實驗室檢查結果也有差別，為了能夠更客觀地評價患者病情，也為了針對不同類型患者給予更恰當的治療，我們對2020年2月1日到2020年2月21日收治于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院發(fā)熱病房的50例(包括8例危重型，32例重型，10例普通型)確診新型冠狀病毒肺炎患者的實驗室檢查結果進行了比較分析，希望為臨床醫(yī)生進行臨床決策提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年2月1日到2020年2月21日在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院發(fā)熱病房住院治療的50例新型冠狀病毒肺炎確診患者的實驗室檢查結果。所有患者的咽拭子行實時熒光RT-PCR檢測，新型冠狀病毒核酸結果均為陽性。為避免影響結果，排除了合并血液系統(tǒng)疾病和腫瘤的患者。

1.2 臨床分型

所有患者入院時根據中國國家衛(wèi)生健康委員會頒布的新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)進行臨床分型[1]。(1)普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學可見肺炎表現；(2)重型，符合下列任何一條：①出現氣促，RR≥30次/min；②靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；③PaO2/FiO2≤300 mmHg；④肺部影像學24～48 h進展>50%；(3)危重型：①出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。

1.3 實驗室檢查

所有患者住院用藥前采血，檢測血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血脂、凝血常規(guī)、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、細胞因子(IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)。以上檢測均由華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院檢驗科完成。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者的一般臨床資料

50例患者中危重型8例(男4例，女4例，中位數年齡62.5歲)、重型患者32例(男14例，女18例，中位數年齡60.5歲)、普通型患者10例(男5例，女5例，中位數年齡56歲)。50例患者中合并基礎疾病者28例，其中合并高血壓19例，合并糖尿病12例，合并冠心病5例，腎移植術后患者1例(2013年行腎移植術)。至3月16日觀察節(jié)點，死亡4例危重型患者(男2例，女2例)，好轉出院患者34例，余在院患者病情均好轉。

2.2 不同臨床分型患者的血常規(guī)結果比較

危重型患者中白細胞計數升高者占62.5%(5/8)，中性粒細胞升高者占75.0%(6/8)，淋巴細胞下降者占100.0%(8/8)，單核細胞升高者占37.5%(3/8)，紅細胞和血紅蛋白下降者占50.0%(4/8)，血小板下降者占12.5%(1/8)。重型患者中白細胞計數升高者占6.3%(2/32)，中性粒細胞升高者占1.6%(5/32)，淋巴細胞下降者占65.6%(21/32)，單核細胞升高者占12.5%(4/32)，紅細胞和血紅蛋白下降者占15.6%(5/32)，血小板下降者占3.1%(1/32)。普通型患者無白細胞計數或中性粒細胞計數升高患者，淋巴細胞下降者占40.0%(4/10)，單核細胞升高者占30.0%(3/10)，紅細胞和血紅蛋白下降者占20.0%(2/10)，血小板下降患者占20%(2/10)。對3組患者的白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板計數進行了統(tǒng)計學分析(見表1)，結果顯示3組患者之間的白細胞計數、中性粒細胞計數和淋巴細胞計數差異均具有統(tǒng)計學意義。進一步的兩兩比較顯示白細胞計數和中性粒細胞計數在危重型和其它兩型之間的差異具有統(tǒng)計學意義，但在重型和普通型患者之間的差異不具有統(tǒng)計學意義；淋巴細胞計數在危重型和重型患者之間的差異不具有統(tǒng)計學意義，但這兩型患者與普通型患者之間的淋巴細胞計數的差異具有統(tǒng)計學意義。從上述結果可見，危重型患者更多出現白細胞、中性粒細胞計數升高，不能排除合并細菌感染可能，危重型和重型患者均出現明顯的淋巴細胞計數下降。

表1 危重型、重型和普通型3組患者血常規(guī)的比較Table 1 Comparison of complete blood count results among critical，severe and mild patients with

WBC：白細胞；N：中性粒細胞；L：淋巴細胞；M：單核細胞；PLT：血小板

2.3 不同臨床分型患者的血生化結果比較

我們比較了不同臨床分型患者入院時的肝腎功能、心肌酶譜和血脂結果。危重型、重型、普通型3組患者中谷丙轉氨酶升高的比例分別為14.3%(1/7)、46.9%(15/32)和30.0%(3/10)，谷草轉氨酶升高的比例分別為42.9%(3/7)、50.0%(16/32)和20.0%(2/10)?？偰懠t素(total bilirubin，TBil)和直接膽紅素(direct bilirubin，DBil)僅在6.3%(2/32)的重型患者中升高。白蛋白(ALB)在3組患者中下降的比例分別為85.7%(6/7)、81.3%(26/32)和60.0%(6/10)。乳酸脫氫酶在3組患者中升高的比例分別為87.5%(7/8)、81.3%(26/32)和70.0%(7/10)，肌酸激酶升高的比例分別為40.0%(2/5)、12.5%(4/32)和0%(0/20)，總膽固醇在3.1%(1/32)重型患者和20.0%(2/10)的普通型患者中升高，三酰甘油僅在14.3%(1/7)危重型患者和12.5%(4/32)重型患者中升高，尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)在28.6%(2/7)危重型患者中升高，尿素氮在重型和普通型患者中均正常，肌酐在6.3%(2/32)的重型患者和20.0%(2/10)的普通型患者中升高。從數據上看，肝功能損害在新型冠狀病毒肺炎患者中并不顯著，但白蛋白下降明顯，心肌酶譜中乳酸脫氫酶升高明顯，血脂水平無明顯變化趨勢，腎功能損害在危重型患者中較明顯。對3組患者的血生化相關指標進行統(tǒng)計學分析，結果如表2，危重型、重型和普通型患者在乳酸脫氫酶、尿素氮和肌酐水平上的差異有統(tǒng)計學意義，兩兩比較顯示乳酸脫氫酶、尿素氮在危重型患者和其它兩型之間的差異具有統(tǒng)計學意義，但在重型和普通型患者之間的差異無統(tǒng)計學意義，肌酐僅在危重型和重型患者之間的差別具有統(tǒng)計學意義?？傮w而言，危重型患者出現更明顯的乳酸脫氫酶升高和腎功能損害。

2.4 不同臨床分型患者的凝血功能結果比較

對3組患者入院時的凝血功能進行了比較，結果見表3。凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和D-二聚體在3組患者中的差異具有統(tǒng)計學意義，危重型患者的凝血功能異常與另兩型患者的差異具有統(tǒng)計學意義，而重型和普通型患者的凝血功能差異沒有統(tǒng)計學意義。

表2 危重型、重型和普通型3組患者血生化指標的比較Table 2 Comparison of liver and renal function，myocardial enzymes results among critical，severe and mild patients with

ALT：谷丙轉氨酶；AST：谷草轉氨酶；ALB：白蛋白；CK：肌酸激酶；LDH：乳酸脫氫酶；BUN：尿素氮；Cr：肌酐；*：中位數數值

表3 危重型、重型和普通型3組患者凝血功能的比較Table 3 Comparison of coagulation results among critical，severe and mild patients with

PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原；*：中位數數值

2.5 不同臨床分型患者的炎癥因子水平比較

我們比較了3型患者入院時的炎癥因子(PCT、hsCRP、IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)水平，見表4。在3組患者之間表達水平差異有統(tǒng)計學意義的炎癥因子有PCT、hsCRP、IL-6、TNF-α。但PCT整體水平不高，危重型患者100%(8/8)升高，最高6.63 ng/mL，可能與合并細菌感染有關，也不排除嚴重的炎癥反應；重型患者PCT升高占50%(16/32)，最高0.62 ng/mL；普通型患者中僅有10%(1/10)的PCT升高，且僅0.09 ng/mL。hsCRP不僅在3型患者之間的差異有統(tǒng)計學意義，而且兩兩比較的差異也均具有統(tǒng)計學意義。危重型患者的IL-6和TNF-α水平與重型和普通型患者的差異具有統(tǒng)計學意義。從上述結果看，危重型患者的PCT、hsCRP、IL-6和TNF-α水平升高更明顯，全身炎癥反應較重型和普通型患者更明顯。

表4 危重型、重型和普通型3組患者炎癥因子表達水平的比較Table 4 Comparison of inflammatory factors among critical，severe and mild patients with

*：中位數數值

3 討論

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由SARS-CoV-2引起的，這種冠狀病毒是繼嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)之后的第3種高致病性冠狀病毒[2]。經病毒序列對比，推測該病毒的自然宿主可能是蝙蝠等野生動物，從蝙蝠到人的傳染過程中可能存在中間宿主[3]。

大部分COVID-19患者表現為輕型或普通型，但也有部分患者迅速發(fā)展至重型或危重型，確診病例中的粗病死率為2.3%[4]。目前COVID-19的發(fā)病機制尚未闡明，肺活檢樣本顯示出與SARS和MERS相似的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)表現[5]。我們在臨床中觀察到，除了肺部表現，重癥和危重癥患者也往往出現肺外功能損害和炎癥因子風暴，部分合并細菌感染。為了解不同臨床分型的新型冠狀病毒肺炎患者肺外表現的差別，我們對50例確診患者的實驗室檢查結果進行了回顧性分析。

從血常規(guī)結果分析，危重型患者白細胞、中性粒細胞和PCT水平明顯高于重型和普通型患者(P<0.05)，提示在危重型患者中合并細菌感染更常見，其原因可能有兩點：①危重型患者淋巴細胞計數下降更明顯，機體抵抗力差；②危重型患者入住ICU，接受侵入性操作更多。淋巴細胞下降是病毒性肺炎的常見表現，有回顧性分析提示在病毒性肺炎中，死亡組較存活組患者的CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞計數均明顯下降[6]。我們的結果也提示危重型和重型患者淋巴細胞下降較普通型更明顯(P<0.05)。

在血生化和凝血功能方面，各組患者的肝功能損害指標(ALT、AST、TBil、DBil、ALB)無明顯差異，但危重型患者較重型和普通型患者的LDH升高，腎功能損害，凝血功能異常更明顯(P<0.05)。作為心肌酶譜的重要指標，LDH升高提示危重癥患者更易出現心臟損傷。從上述結果看，危重癥患者更易表現為多器官功能損害。

目前認為，ARDS是COVID-19的主要死亡原因之一[5]。在SARS和MERS中發(fā)生ARDS的主要機制之一是細胞因子風暴[7-10]，它是由免疫效應細胞釋放大量的促炎細胞因子和趨化因子，導致失控的全身性炎癥反應，誘發(fā)ARDS和多器官功能衰竭，并最終導致死亡。還有研究發(fā)現，細胞因子風暴可以誘導淋巴細胞凋亡，從而導致嚴重的淋巴細胞減少[11-12]，這也可能是COVID-19患者出現淋巴細胞下降的原因之一。目前的研究也發(fā)現，在COVID-19中，大部分患者的hsCRP和IL-6升高[13]，ICU患者的IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α水平高于非ICU患者[14]。我們的結果提示危重型患者的hsCRP、IL-6和TNF-α水平升高較重型和普通型患者更明顯(P<0.05)；hsCRP在重型和普通型患者之間的差異也具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示上述指標可以作為判斷疾病嚴重程度和治療效果的輔助指標。而IL-2R雖然在各組患者中均有升高，但不同臨床類型患者之間并無明顯差異，難以作為預測疾病嚴重程度的指標。IL-1β、IL-8、IL-10在各組患者升高均不明顯，也難以作為預測指標。

當然，由于本研究入組患者和檢測項目有限，尤其是危重型和普通型患者人數較少，可能還不能完全反映和解釋不同臨床類型COVID-19患者的實驗室檢查特點。但我們的數據仍然提示危重型COVID-19患者更易合并細菌感染、出現多器官功能損害，淋巴細胞下降也更明顯；hsCRP、IL-6、TNF-α表達水平尤其是hsCRP水平可敏感反映患者全身炎癥反應程度，有助于疾病臨床分型。