338項新型冠狀病毒肺炎注冊臨床試驗的分析與建議

常 江，張 銘，王 璐，越馨瑩，張珊珊，董天一，繆小平

華中科技大學同濟醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計系，環(huán)境與健康教育部重點實驗室，武漢 430030

新型冠狀病毒感染的肺炎(簡稱新冠肺炎)是由一種新型冠狀病毒引發(fā)的傳染性疾病，WHO將該疾病正式命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)。自2019年12月底新冠肺炎爆發(fā)流行以來，截至2020年3月5日，全國已累計報告確診病例80552例，累計死亡3042例[1]。中國以外已有85個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)確診病例，累計確診病例14768例，累計死亡267例[2]。根據(jù)目前的流行病學和臨床研究結(jié)果，新冠肺炎主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播和接觸傳播，人群普遍易感，平均潛伏期5.2 d，流行初期基本再生數(shù)(R0)為2.2?；颊叨鄶?shù)表現(xiàn)為普通型和輕型，病死率為2.38%，合并基礎疾病的老年男性病死率較高[3-4]。

新冠肺炎的爆發(fā)流行引發(fā)了廣大醫(yī)學研究人員的廣泛關注，特別是臨床一線工作人員，在完成救治患者的同時，也積極投身于新冠肺炎預防和治療藥物的研發(fā)當中。目前，以武漢市為主的全國各醫(yī)療單位，批準開展了一系列針對新冠肺炎的臨床試驗研究，其中包括廣為人知且被認為最有希望的瑞德西韋(Remdesivir)療效的臨床研究[5-6]。然而，隨著國內(nèi)疫情的逐漸平復，我們是否還能夠募集到足夠的病例，開展如此眾多的臨床試驗，是需要思考的問題。2月23日，我國多名流行病學專家在《中華流行病學雜志》刊發(fā)共同聲明，呼吁應科學、規(guī)范、有序地開展新冠肺炎相關臨床試驗[7]。

然而，據(jù)中國臨床試驗注冊中心的最新數(shù)據(jù)顯示，新冠肺炎相關臨床試驗的注冊數(shù)量仍在不斷攀升。目前，我國新冠肺炎感染人數(shù)已經(jīng)大幅度下降，在武漢之外的許多省市已多日無新增病例。這些匆忙上馬的臨床試驗能否按計劃完成，是否應考慮立即停止或撤銷某些研究設計有缺陷、無法按計劃完成或難以得到可信結(jié)果的臨床試驗項目，保證最有潛力的臨床試驗能夠順利完成，是我們亟需思考的問題。因此，本研究對目前在中國臨床試驗注冊中心注冊的新冠肺炎相關臨床試驗進行了詳細的整理、分析，希望能為今后類似重大疫情相關臨床試驗的規(guī)范化和整體決策提供支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究中所有的臨床試驗注冊信息均來自中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，http：//www.chictr.org.cn/)公布的新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引(更新至北京時間2020年3月5日00時00分)。共獲得338項新冠肺炎相關臨床試驗的信息，經(jīng)過質(zhì)量控制，其中28項未通過倫理委員會審批的項目、8項已明確被撤銷的項目和13項無法查詢具體信息的項目被排除，最終納入本研究統(tǒng)計分析的新冠肺炎相關臨床項目共計289項。

1.2 變量信息

本研究對每個臨床試驗的具體信息進行了統(tǒng)計。根據(jù)研究類型將納入的臨床試驗分為干預性研究、觀察性研究、診斷試驗、流行病學研究和基礎醫(yī)學研究，并按所在省市對研究的實施地點進行了詳細統(tǒng)計。重點對干預性研究的研究設計進行了統(tǒng)計分析，這些研究的目的主要分為治療性研究、預防性研究、改善心理狀況的研究和康復性研究；盲法類型包括開放、單盲、雙盲、三盲和單臂研究；對照類型包括標準對照(陽性對照)、安慰劑對照、互相對照和單臂研究；對于干預性研究，絕大多數(shù)為干預組和對照組1∶1設計，按總樣本量(干預組和對照組樣本量之和)或干預組單組樣本量進行了統(tǒng)計(部分研究干預組為多組設計)。

2 結(jié)果

2.1 新冠肺炎相關臨床試驗注冊數(shù)量的增長趨勢

對2020年3月5日前在中國臨床試驗注冊中心進行注冊的全部新冠肺炎相關臨床試驗的數(shù)量進行統(tǒng)計，注冊數(shù)的增長趨勢見圖1。如圖所示，2020年1月31日至2020年3月4日，臨床試驗注冊的數(shù)量呈顯著上升趨勢，且在2月23日《中華流行病學雜志》刊發(fā)聲明之后，注冊總數(shù)上升的趨勢并未減緩。其中，干預性研究和觀察性研究的數(shù)量均呈現(xiàn)同步上升趨勢。

圖1 新冠肺炎相關臨床試驗的數(shù)量增長趨勢Fig.1 Increasing number of clinical trials on COVID-19

2.2 新冠肺炎相關臨床試驗基本情況

對納入的289項已在中國臨床試驗注冊中心注冊，并通過倫理審查且具有完整信息的新冠肺炎相關臨床試驗進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)(表1)，注冊的臨床試驗項目以干預性試驗為主，共計188項，占總數(shù)的65.1%；觀察性試驗有78項，占總數(shù)的27.0%；此外還有23項(8.0%)其他類型的研究被注冊，包括診斷試驗、流行病學研究和基礎醫(yī)學研究等。對注冊研究的具體實施地點分析發(fā)現(xiàn)，完全基于武漢市，或至少包括武漢市內(nèi)醫(yī)療機構的臨床試驗項目，共計126項，僅占總數(shù)的43.6%；而基于湖北省內(nèi)其他市縣醫(yī)療機構的臨床試驗僅12項，占總數(shù)的4.2%；多數(shù)臨床試驗僅基于湖北省外的醫(yī)療單位開展，共計140項目，占總數(shù)的48.4%，其中基于浙江省醫(yī)療機構的研究最多，共26項，基于上海市、廣東省、四川省和湖南省醫(yī)療機構的研究數(shù)位列2～5位，分別有17、14、14和8項。

表1 新冠肺炎相關臨床試驗的基本情況[項(%)]Table 1 Characteristics of clinical trials on COVID-19[n(%)]

*其他類型包括診斷試驗、流行病學研究及基礎醫(yī)學研究

2.3 新冠肺炎干預性臨床試驗的隨機、盲法和對照類型分析

以所納入的干預性臨床試驗為對象(n=188)，對其研究設計中的隨機、盲法和對照類型進行整理分析，結(jié)果(表2)顯示，大多數(shù)研究的目的為治療新冠肺炎，共計164項，占87.2%；還有24項是以預防新冠肺炎感染或改善感染者的心理狀況、改善感染者的康復狀況等為研究目的。絕大多數(shù)干預性臨床試驗采用了隨機設計(148項，占78.7%)；未采用或未明確是否隨機的分別有29和11項，共占21.3%。對于試驗中盲法的設計，大多數(shù)研究在注冊信息中未說明采用何種盲法(99項，占52.7%)；在明確盲法的項目中，開放試驗占絕大多數(shù)，達到73項，占干預性臨床試驗總數(shù)的38.8%；明確采用單盲或雙盲設計的分別為6項和10項，合計僅占干預性臨床試驗總數(shù)的8.5%，且無一項研究采用三盲設計。在對照組的類型方面，絕大多數(shù)研究以采用新冠肺炎標準治療方案的標準對照(陽性對照)為對照組，共計137項，占72.9%；僅有15項(8.0%)研究在設計中說明采用安慰劑對照；分別有10項和4項研究采用了單臂設計和互相對照設計；值得注意的是，還有22項研究在注冊時未明確采用何種對照設計，占11.7%。綜上，在全部的188項干預性臨床試驗的注冊信息中，同時明確采用隨機、單盲或雙盲設計的臨床試驗僅有16項，僅占8.5%。

2.4 新冠肺炎相關干預性臨床試驗的預期樣本量分析

進一步分析干預性臨床試驗的預估樣本量(表2)，可見絕大多數(shù)研究都采用了干預組和對照組1∶1的研究設計。研究預期納入總樣本量在50例以下的共有78項，占41.5%；總樣本量在50～100例的有67項，占35.6%；有42項研究設計的樣本量大于100例，占22.3%。有41項研究采用了多組的設計，從干預組單組的樣本量來分析，多數(shù)研究(98項，占52.1%)單組的樣本量小于50例；155項(82.4%)研究的單組樣本量小于或等于100例。

表2 新冠肺炎相關干預性臨床試驗的研究設計情況[項(%)]Table 2 Study designs of interventional clinical trials on COVID-19[n(%)]

*其他研究目的包括預防感染、改善心理狀況和提高康復水平等

3 討論

本研究對338項在中國臨床試驗注冊中心注冊的新冠肺炎相關項目進行整理篩選，經(jīng)質(zhì)量控制后納入289項研究進行分析。我們發(fā)現(xiàn)，目前新冠肺炎相關臨床試驗的注冊以干預性研究為主，且數(shù)量不斷增長，并未有減緩的趨勢。同時，基于武漢市各個醫(yī)療機構開展的臨床試驗僅占總數(shù)的40%左右，而完全基于湖北省外各個醫(yī)療單位的臨床試驗則超過50%。在除湖北省外全國其他地區(qū)的新增病例已經(jīng)大幅減少的這一時期，新開展的這些臨床試驗能否募集到足夠的患者，是各個單位倫理委員會在項目審核時需要考慮的重要問題[8-9]。同時，國家能否從策略上協(xié)調(diào)不同藥物的臨床試驗，保證大多數(shù)藥物的試驗能夠最終獲得結(jié)果，也是我們面對類似重大疫情的重要挑戰(zhàn)[10-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，已注冊的新冠肺炎相關干預性研究大多考慮采用隨機的研究設計，但仍有21.3%的研究未進行隨機設計或未提供相關信息，而由此產(chǎn)生的選擇偏倚則會對試驗結(jié)果的真實性產(chǎn)生影響[13]。在盲法的設計上，絕大多數(shù)新冠肺炎干預性研究設計為開放性研究或未提供盲法的信息(91.5%)，雖然這可能是受到具體研究條件的限制，但卻會影響這些臨床試驗結(jié)果的可靠性[14-15]。在對照組的設計上，大多數(shù)研究(72.9%)采用了常見的標準對照，但未考慮安慰劑效應[16-17]，僅有8.0%的研究采用了標準對照基礎上的安慰劑對照。值得注意的是，僅有16項研究同時滿足隨機、單盲或雙盲設計，僅有8項研究同時滿足隨機、雙盲、安慰劑對照的設計。與此同時，有超過一半項目的注冊信息中缺少隨機、盲法或?qū)φ疹愋?，這些研究設計可能需要進一步補充或改善。

在干預性臨床試驗的樣本量估算方面，我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究的入組標準中未區(qū)分輕、重患者，僅考慮核酸檢測陽性的成年人全部入組，且研究結(jié)局大多設置為病毒核酸檢測轉(zhuǎn)陰率。由于新冠肺炎是一種自限性疾病，輕癥患者的自愈率接近90%，假設試驗藥物能夠?qū)⒉《巨D(zhuǎn)陰率提高至95%，則預期每組至少需要患者約300例。而目前注冊的治療性研究，超過80%其單組的預估樣本量不到100例，因此，從樣本量來評估，大部分臨床試驗可能只能得到初步結(jié)果，無法得出明確的結(jié)論[18-19]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，部分臨床試驗存在立項重復的問題。例如，涉及磷酸氯喹的研究有13項，涉及間充質(zhì)干細胞治療的有14項。

本研究也有一些不足之處，首先，我們雖然進行了詳盡的統(tǒng)計，但局限于數(shù)據(jù)的初步羅列，并未對每個研究的設計方案進行更進一步的分析。此外，盡管采用雙盲、隨機對照的臨床試驗是目前普遍認可為更為合理的研究設計，但也不是沒有缺陷，針對不同研究目的，符合實際情況，可能存在更合理的設計方案[20]，而本研究中尚未涉及這方面的分析。

面對新冠肺炎疫情，各地醫(yī)療單位的科研人員群策群力，開展科研攻關，希望盡快開發(fā)出有效的防治手段。但也需要注意，在臨床試驗的設計上應遵循規(guī)范化的原則，結(jié)合現(xiàn)實情況合理計算研究樣本量。同時，我們呼吁各研究機構能夠謹慎開展新冠肺炎相關臨床試驗，對后續(xù)計劃開展的項目嚴格把關。我們也建議國家能夠?qū)π鹿诜窝紫嚓P的臨床試驗有統(tǒng)一的部署和安排，從而保障最有希望的臨床試驗能夠順利完成。