被忽視的癌癥標(biāo)記物

宋少凡

幾年前，當(dāng)美國(guó)男孩普爾還在讀醫(yī)學(xué)專業(yè)大一時(shí)，他的奶奶不幸被診斷出患有胰腺癌，確診時(shí)已經(jīng)到了晚期階段。確診后短短一個(gè)月，普爾的奶奶就離世了。這讓普爾傷心極了，但更讓他難以接受的是健康狀況一向良好的奶奶此前沒(méi)有一點(diǎn)患癌癥的征兆，醫(yī)生也不知道為什么她的癌癥沒(méi)能在早期診斷出來(lái)，以及為什么治療對(duì)她不起作用。

要檢測(cè)患者體內(nèi)微生物DNA，樣本只需一管血液。

在大學(xué)里，普爾從教科書上找到了癌癥的定義：癌癥是人類基因組疾病，是為了讓細(xì)胞能夠要檢測(cè)患者體內(nèi)微生物DNA，樣本只需一管血液。增殖、避免死亡和形成腫瘤而發(fā)生的一種基因突變。在2017年一項(xiàng)研究中科學(xué)家注意到，接受該研究的絕大多數(shù)胰腺癌患者體內(nèi)都有微生物入侵的跡象，這些微生物甚至還分解了用于治療胰腺癌的化學(xué)藥物。普爾由此受到啟發(fā)。認(rèn)為細(xì)菌和病毒這兩種微生物在癌癥發(fā)展過(guò)程中的作用可能遠(yuǎn)比人們認(rèn)知的更重要。

現(xiàn)在，普爾已經(jīng)是一名醫(yī)學(xué)博士。他在導(dǎo)師耐特教授的帶領(lǐng)下，與跨學(xué)科研究者一起研發(fā)了一種新技術(shù)——微生物DNA診斷技術(shù)。該技術(shù)僅需分析受試者血液中的微生物（即細(xì)菌或病毒）DNA模型，就能識(shí)別出受試者是否患有癌癥，以及患的是哪一種癌癥。2020年3月11日，耐特團(tuán)隊(duì)正式發(fā)布了微生物DNA診斷技術(shù)研究報(bào)告，這可能讓我們重新認(rèn)識(shí)癌癥和癌癥診斷。耐特說(shuō)：“在過(guò)去，幾乎所有癌癥研究都把腫瘤看作是無(wú)菌組織，從而忽略了癌癥和人體內(nèi)的細(xì)菌、病毒以及其他微生物之間的相互影響。而人體內(nèi)微生物基因的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人體本身的基因數(shù)量，因此體內(nèi)微生物對(duì)癌癥很可能也有一定影響?！?h3>癌癥相關(guān)的微生物模型

研究人員首先查看了從癌癥基因圖譜獲得的微生物數(shù)據(jù)。癌癥基因圖譜是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包含來(lái)自千萬(wàn)個(gè)患者腫瘤的基因組信息，這是有史以來(lái)在人類基因測(cè)序數(shù)據(jù)中鑒定微生物DNA的最大工程。這18116個(gè)腫瘤樣本來(lái)自10481名患者，他們患有33種不同的癌癥，并表現(xiàn)出與特定癌癥相關(guān)的不同微生物模型或特征。這其中有一些是可以預(yù)期的，如人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌、頭頸癌的相關(guān)性，還有梭桿菌屬與胃腸道癌的相關(guān)性。

研究團(tuán)隊(duì)還鑒定出了以前未知的微生物特征，這些特征能明顯區(qū)分不同的癌癥類型。例如，糞脂桿菌屬細(xì)菌的存在將結(jié)腸癌與其他癌癥區(qū)分開來(lái)。研究人員接著訓(xùn)練并測(cè)試了數(shù)百個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，將某些微生物模型與特定癌癥關(guān)聯(lián)起來(lái)。機(jī)器學(xué)習(xí)模型能夠僅使用來(lái)自受試者血液的微生物數(shù)據(jù)來(lái)識(shí)別患者的癌癥類型。研究人員隨后又從數(shù)據(jù)集中剔除晚期（Ⅲ期或Ⅳ期）癌癥的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)僅根據(jù)受試者血液中的微生物數(shù)據(jù)，仍能在早期識(shí)別多種癌癥類型。為了進(jìn)一步測(cè)試結(jié)果的可靠性，研究人員對(duì)樣本進(jìn)行了最嚴(yán)格的生物去污，去除了超過(guò)90%的微生物數(shù)據(jù)，結(jié)果仍然成立。

微生物DNA檢測(cè)的實(shí)際應(yīng)用

為了確定這些微生物模型在現(xiàn)實(shí)中是否有用，耐特團(tuán)隊(duì)分析了59名前列腺癌患者、25名肺癌患者和16名黑色素瘤患者的血液樣本。利用他們開發(fā)的微生物DNA診斷技術(shù)對(duì)每位患者進(jìn)行微生物特征分析，并對(duì)每位患者進(jìn)行相互比較，還與69名健康志愿者的血液樣本進(jìn)行比較。該團(tuán)隊(duì)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型能區(qū)分大多數(shù)癌癥患者和非癌癥患者。例如，該模型識(shí)別肺癌患者的準(zhǔn)確率達(dá)86%，識(shí)別非肺部疾病患者的準(zhǔn)確率則是100%。該模型還能區(qū)分哪些受試者患有三種癌癥類型中的哪一種。例如，該模型區(qū)分前列腺癌患者和肺癌患者的準(zhǔn)確率達(dá)81%。

耐特指出，以一管血液為樣本，全面剖析腫瘤DNA和患者體內(nèi)的微生物DNA，是在更好地理解癌癥中宿主與環(huán)境相互作用方面向前邁出的重要一步;此方法不僅能作為診斷早期癌癥的手段，還使實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤變化成為可能，可用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè);因此，這可能對(duì)癌癥的早期檢測(cè)和癌癥患者的護(hù)理產(chǎn)生重大影響。

與當(dāng)前癌癥診斷的比較

目前大多數(shù)癌癥的診斷需要手術(shù)活檢或從疑似癌癥部位取出樣本，并由癌癥分子標(biāo)記物專家對(duì)樣本進(jìn)行分析，缺點(diǎn)是具有侵入性、耗時(shí)長(zhǎng)以及費(fèi)用貴?，F(xiàn)在已經(jīng)有科學(xué)家在開發(fā)“液體活檢”——種只需簡(jiǎn)單的抽血就能快速診斷特定癌癥的方法，即在從腫瘤上脫落的循環(huán)DNA（從腫瘤細(xì)胞脫落的DNA或腫瘤細(xì)胞凋亡后釋放的DNA進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，是一種特異的腫瘤生物標(biāo)記物）中檢測(cè)具有癌癥特異性的基因突變。這種方法在理論上已經(jīng)能被用于監(jiān)測(cè)已確診的某些類型癌癥的腫瘤進(jìn)展，但尚未獲準(zhǔn)用于癌癥診斷。目前的液體活檢還不能可靠地區(qū)分正常的遺傳變異和真正的早期癌癥，也不能識(shí)別未知的基因改變或尚未檢測(cè)到的癌癥。因此，目前的液體活檢有可能得出假陰性結(jié)果（即未患癌癥）。

與循環(huán)腫瘤DNA相比，基于微生物DNA的癌癥檢測(cè)優(yōu)勢(shì)是，微生物在不同身體部位間呈現(xiàn)出的多樣性。人體DNA在整個(gè)身體中基本相同，而不同部位腫瘤環(huán)境中的微生物DNA卻不同。利用血液中微生物DNA的特征，或許能比當(dāng)前液體活檢更早檢測(cè)出癌癥的存在和癌癥類型。

循環(huán)腫瘤DNA

腫瘤患者體內(nèi)存在于細(xì)胞外的游離DNA，是由腫瘤細(xì)胞、炎性細(xì)胞等異?；蛘＜?xì)胞釋放到血管中的游離DNA片段組成。游離DNA中，攜帶腫瘤特有突變的小部分DNA片段就是循環(huán)腫瘤DNA。循環(huán)腫瘤DNA作為一種潛在的腫瘤標(biāo)記物，其檢測(cè)具有低創(chuàng)性、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，旨在為癌癥病人的早期診斷、藥物療效預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估提供有效信息。