永不言棄，胰腺癌患者長期生存“未來可期”

沈柏用? 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，上海市消化外科研究所副所長，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胰腺疾病研究所所長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)外科手術(shù)學(xué)組委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)普外科?？品謺?huì)候任主任委員，上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)普外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長。

近二三十年來，醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展使絕大多數(shù)癌癥的療效有了顯著提高，大量癌癥患者得以長期生存。然而，醫(yī)學(xué)科學(xué)進(jìn)步的曙光卻始終沒能“普照”胰腺癌。在20世紀(jì)七八十年代，胰腺癌患者5年生存率為2%～4%;40多年過去了，胰腺癌的療效卻沒有明顯提高，胰腺癌患者的預(yù)后依然非常差，1年生存率僅為20%，5年生存率僅為5%。同時(shí)，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變及人口老齡化，胰腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈持續(xù)升高趨勢(shì)。

為提高胰腺癌患者的長期生存率，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科沈柏用教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了深入的臨床和基礎(chǔ)研究，在國內(nèi)率先提出根據(jù)胰腺癌不同病理和生物學(xué)行為開展綜合治療的觀點(diǎn)，并重點(diǎn)開發(fā)了一系列新技術(shù)、新方法。在瑞金醫(yī)院，胰腺癌患者術(shù)后1年生存率為78.3%，5年生存率達(dá)19.8%，遠(yuǎn)超平均水平。在2018年上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)榜單上，沈柏用教授領(lǐng)銜的“提高胰腺癌長期生存率的關(guān)鍵技術(shù)的建立和臨床應(yīng)用研究”項(xiàng)目榮獲科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

胰腺癌的療效為什么始終不理想？瑞金醫(yī)院普外科有哪些提升胰腺癌患者長期生存率的“獨(dú)門絕活”？作為普通大眾，如何才能遠(yuǎn)離胰腺癌這個(gè)“癌中之王”？聽聽專家的分析。

胰腺癌“深藏不露”，“早發(fā)現(xiàn)”困難

“發(fā)現(xiàn)難”是胰腺癌預(yù)后不佳的重要原因。首先，胰腺的位置比較特殊，位于腹腔深部，“隱居”在后腹膜，鄰近多個(gè)重要臟器。其左邊是脾臟，前面是胃，右上方是肝臟，下方是橫結(jié)腸，周圍還有許多重要的血管。胰腺一旦發(fā)生病變，臨床表現(xiàn)常不典型，很容易被忽視。其次，盡管很多人已經(jīng)養(yǎng)成了每年進(jìn)行一次全身體檢的習(xí)慣，但常規(guī)體檢手段（如腹部超聲等）無法發(fā)現(xiàn)胰腺癌，而有可能發(fā)現(xiàn)胰腺癌“蛛絲馬跡”的腹部CT檢查一般不是常規(guī)體檢項(xiàng)目，故胰腺癌容易被漏診。第三，胰腺癌惡性程度高，進(jìn)展快，很容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，從發(fā)生到患者死亡一般在1年左右，留給“診斷和治療”的時(shí)間不多。胰腺癌“跑”得飛快，要抓住它、制服它，并非易事。

正因?yàn)橐认侔┯幸妆缓鲆暎òY狀不典型）、易漏診（常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)不了）、“拖不起”（病情進(jìn)展迅速）這三個(gè)特點(diǎn)，80%的胰腺癌患者在被確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，有條件進(jìn)行手術(shù)切除的患者比例不超過20%。而手術(shù)是唯一可能使胰腺癌患者獲得長期存活機(jī)會(huì)的治療方法。

專家提醒

胰腺癌有哪些“蛛絲馬跡”

胰腺癌的常見癥狀包括：腹部疼痛（疼痛可以在中腹部，可以偏左或偏右），黃疸（腫瘤壓迫膽總管），不明原因消瘦、乏力，突然出現(xiàn)的血糖升高（胰腺內(nèi)分泌功能受損），等等。

綜合治療：提升胰腺癌療效的“制勝法寶”

在“提高胰腺癌長期生存率的關(guān)鍵技術(shù)的建立和臨床應(yīng)用研究”項(xiàng)目中，沈柏用教授團(tuán)隊(duì)提出按照胰腺癌患者的病理分期、病變部位及生物學(xué)特征，為患者制訂個(gè)體化的綜合治療方案，包括手術(shù)治療、化療、靶向治療等。

?創(chuàng)新手術(shù)技術(shù)，提升手術(shù)安全性

手術(shù)是最有效的治療胰腺癌的方法，也是患者可能得以長期生存的唯一機(jī)會(huì)。胰腺癌手術(shù)是普外科領(lǐng)域公認(rèn)的難度最高的手術(shù)，尤其是胰頭癌手術(shù)，不僅需要進(jìn)行胰十二指腸切除，還需要完成“胰腸吻合”“膽腸吻合”和“胃腸吻合”，重建消化道。胰瘺是胰腺癌手術(shù)常見且十分嚴(yán)重的并發(fā)癥，會(huì)引發(fā)感染、腹膜炎，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)危及患者生命。

為提升胰腺癌手術(shù)的安全性，沈柏用教授獨(dú)創(chuàng)“胰腸吻合新技術(shù)”（也稱“沈氏吻合法”），將“腸道與胰管吻合”改為“腸道與胰腺全層吻合”，使胰腺殘面與空腸緊貼，以最大限度地降低胰腺殘面損傷和胰瘺的發(fā)生率。瑞金醫(yī)院的隨訪結(jié)果顯示，采用“沈氏吻合法”可使胰腺癌術(shù)后胰瘺發(fā)生率從原來的16%降至2.3%，術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率由48%降至19.5%。

“通常，在胰腺癌手術(shù)后，醫(yī)生需要在患者腹腔內(nèi)放一根引流管，以觀察手術(shù)部位是否有活動(dòng)性出血、胰瘺等情況。但在瑞金醫(yī)院普外科，胰腺癌術(shù)后患者是可以不放引流管的?！鄙虬赜媒淌诟嬖V記者，“這么做不僅是因?yàn)槲覀儗?duì)手術(shù)有絕對(duì)的把握，確定不會(huì)發(fā)生胰瘺、出血等問題，更是出于對(duì)患者安全的考慮，因?yàn)楦骨灰鞴芊胖?天以上，很容易發(fā)生逆行感染，對(duì)患者不利。”

?擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍，進(jìn)一步提升長期生存率

在提升手術(shù)安全性的同時(shí)，沈柏用教授團(tuán)隊(duì)對(duì)胰腺癌手術(shù)的“徹底性”也進(jìn)行了深入研究。他們?cè)诨仡櫡治隽?51例胰頭癌根治術(shù)的相關(guān)情況后發(fā)現(xiàn)，第8、14組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4%及19%，遂提出“擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍，提升胰腺癌患者長期生存率”的觀點(diǎn)，將淋巴結(jié)清掃數(shù)量從18.14枚增加到27.30枚。臨床實(shí)踐證實(shí)，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍可明顯提高胰腺癌患者的長期生存率。

?發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，爭取“聯(lián)合切除”

沈柏用教授{右}在手術(shù)中

已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的晚期胰腺癌患者，化療效果不明顯，一般存活時(shí)間不超過6個(gè)月。沈柏用教授團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移病灶在3個(gè)以下的晚期胰腺癌患者，先進(jìn)行術(shù)前化療，待肝轉(zhuǎn)移灶縮小后，再進(jìn)行胰腺和肝臟病灶的聯(lián)合切除，可以使這些患者的3年存活率提高至8.3%?！霸趥鹘y(tǒng)觀念里，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移基本等于被判了死刑，但我們的信條是‘永不放棄！”沈柏用教授告訴記者。

?基因檢測(cè)，“定制”個(gè)體化綜合治療方案

近年來，腫瘤診療正朝著“精準(zhǔn)、個(gè)體化”方向發(fā)展。以靶向治療為例，與傳統(tǒng)化療“不分?jǐn)澄?，狂轟濫炸”（既殺死了腫瘤細(xì)胞，也殺傷了正常細(xì)胞）相比，靶向治療就像“定點(diǎn)清除”，針對(duì)腫瘤細(xì)胞上的“靶點(diǎn)”進(jìn)行“精確打擊”，可以最大限度地保護(hù)正常細(xì)胞不受損傷。而要找到“靶點(diǎn)”，分子診斷、基因診斷技術(shù)的發(fā)展“功不可沒”。

為提高胰腺癌患者的長期生存率，瑞金醫(yī)院所有胰腺癌患者都會(huì)進(jìn)行二代基因測(cè)序，且所有患者的治療方案都是綜合性的、個(gè)體化的。沈柏用教授告訴記者，無論是早期可以手術(shù)的胰腺癌患者，還是晚期無法手術(shù)的患者，基因檢測(cè)都有助于為治療方案的制定提供參考。如果發(fā)現(xiàn)患者存在胰腺癌相關(guān)基因突變（如KARS基因突變、BRAC基因突變），醫(yī)生會(huì)選用相應(yīng)的靶向治療藥物，并結(jié)合其他治療方式（包括手術(shù)、化療等），使患者的長期生存率得到進(jìn)一步提升。

“其實(shí)對(duì)胰腺癌這種惡性程度高、預(yù)后極差的腫瘤而言，將長期生存率提升哪怕一個(gè)百分點(diǎn)都是十分艱難的，需要醫(yī)生和研究人員付出大量心血和努力?！鄙虬赜媒淌诟袊@道。

復(fù)雜手術(shù)微創(chuàng)化：“機(jī)器人手術(shù)”安全、有效

沈柏用教授為術(shù)后患者查體

近年來，外科手術(shù)微創(chuàng)化的趨勢(shì)十分明顯，腹腔鏡已廣泛應(yīng)用于臨床，機(jī)器人手術(shù)也逐漸開展。作為外科領(lǐng)域難度最高的手術(shù)，微創(chuàng)技術(shù)在胰腺癌手術(shù)中的應(yīng)用情況如何呢？

沈柏用教授告訴記者，瑞金醫(yī)院迄今已完成2000余例胰腺癌機(jī)器人手術(shù)，是國際上開展此類手術(shù)最多的醫(yī)院。同時(shí)，他們進(jìn)行的前瞻性研究也首次在國際上論證了胰腺癌機(jī)器人手術(shù)的可行性、安全性、有效性及腫瘤根治性：與傳統(tǒng)開放手術(shù)相比，胰腺癌機(jī)器人手術(shù)在患者無瘤生存期、總體生存率等腫瘤根治性指標(biāo)，以及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和圍手術(shù)期死亡率等安全性指標(biāo)方面均無明顯差異，而機(jī)器人手術(shù)的創(chuàng)傷更小，患者術(shù)后恢復(fù)時(shí)間更短、疼痛更輕。

所謂機(jī)器人手術(shù)，并不是機(jī)器人取代醫(yī)生給患者做手術(shù)，機(jī)器人只是外科醫(yī)生的助手。“達(dá)·芬奇”手術(shù)機(jī)器人有4條“手臂”：兩條“手臂”分別代表主刀醫(yī)生的雙手;一條“手臂”充當(dāng)手術(shù)助手;還有一條“手臂”自帶光源且裝有兩個(gè)攝像頭，能將手術(shù)視野放大10倍，并以三維立體畫面呈現(xiàn)。手術(shù)時(shí)，醫(yī)生坐在距離患者2米遠(yuǎn)的操作臺(tái)前，通過操控手術(shù)臺(tái)邊的“機(jī)器人”進(jìn)行手術(shù)。

需要提醒的是，雖然機(jī)器人手術(shù)可以使像胰腺癌這樣的復(fù)雜手術(shù)微創(chuàng)化，但機(jī)器人手術(shù)的“學(xué)習(xí)曲線”較長，一名醫(yī)生通常需要完成100臺(tái)以上的機(jī)器人手術(shù)，方能達(dá)到與開腹手術(shù)同樣的療效。因此，并非所有醫(yī)院都能完成高難度的胰腺癌機(jī)器人手術(shù)，患者就醫(yī)時(shí)一定要選擇經(jīng)驗(yàn)豐富的正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

新進(jìn)展：發(fā)現(xiàn)胰腺癌“新治療靶點(diǎn)”

為明確胰腺癌發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，挖掘胰腺癌治療的潛在靶點(diǎn)，沈柏用帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列研究。他們發(fā)現(xiàn)了胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤蛋白標(biāo)志物，證實(shí)H2AK119單泛素化水平及H3K27三甲基化水平與胰腺癌轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后密切相關(guān);首次報(bào)道了轉(zhuǎn)錄抑制因子Snail、miR-329、lncRNA NORAD、核磷蛋白NPM1等在胰腺癌生長及轉(zhuǎn)移中的作用及機(jī)制;首次在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了蜂毒素的治療靶標(biāo)及療效。

2019年10月29日，《美國科學(xué)院院刊》在線發(fā)表沈柏用教授團(tuán)隊(duì)有關(guān)胰腺癌的最新研究成果。該研究首次發(fā)現(xiàn)，抑制糖代謝通路關(guān)鍵調(diào)控蛋白磷酸甘油酸變位酶1（PGAM1）能有效殺滅胰腺癌細(xì)胞，證實(shí)了PGAM1新型別構(gòu)抑制劑（命名為：KH3）對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌的抑瘤作用，為胰腺癌的精準(zhǔn)治療提供了“靶向抑制腫瘤代謝通路”的新思路。