中西醫(yī)診治視網(wǎng)膜靜脈阻塞之管窺

謝立科

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是繼糖尿病性視網(wǎng)膜病變之后第二位常見的視網(wǎng)膜血管疾病。根據(jù)阻塞位置的不同，可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞 （branch retinal vein occlusion，BRVO）。RVO 臨床表現(xiàn)為眼前黑影、視物模糊、或者突然視力下降、眼底視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴張，沿受累靜脈有火焰狀出血、水腫、滲出，出血較多時可見視網(wǎng)膜前出血，甚至突破內界膜進入玻璃體，形成玻璃體積血。據(jù)統(tǒng)計，全球30歲及以上的普通人群中，RVO的患病率約為0.5%，影響超過1600 萬人［1］。北京地區(qū)RVO 的10年期發(fā)病率為（1.9±0.1）%，此數(shù)值與其他針對白種人的研究結果相近［2］。RVO 的危險因素包括全身性疾病，如高血壓病、糖尿病和冠狀動脈疾病等。某些血液學因素，如高同型半胱氨酸血癥也與RVO 相關［3-5］。若治療不及時，則可形成機化導致增生性病變甚至視網(wǎng)膜脫離，部分患者可發(fā)生虹膜新生血管，甚至導致新生血管性青光眼。

視網(wǎng)膜靜脈阻塞屬于中醫(yī)“絡損暴盲”范疇，本病病因多與七情、飲食、勞累、熱病、痰火有關。其病位在視衣、脈絡，內應于心、肝、脾、腎諸臟。中醫(yī)學認為，氣血同源，精血同源，氣為血之帥，血為氣之母，氣滯則津血運行受阻，氣虛則津血生化乏源，若氣不行津，津液聚而生痰，阻遏氣機，使血不能正常運行而成瘀血，氣血運行不暢，津液不得正常氣化，凝而生痰，痰瘀互結則眼部功能受損。病機多為肝氣不舒、氣機不利、水濕內停、腎精虧虛、痰瘀互結。其中氣機郁滯，瘀血阻絡貫穿疾病的始終?；诠P者數(shù)十年的臨床經驗，現(xiàn)對RVO 中西醫(yī)治療方法總結如下。

1 西醫(yī)治療方法

本病病因復雜，各種原因所致血管壁內皮受損、血液流變學、血流動力學的改變，以及眼壓和眼局部受壓等多種因素均可導致本病發(fā)生。西醫(yī)傳統(tǒng)的發(fā)病機制及病理生理認為，本病發(fā)病主要是靜脈血栓假說。近年來現(xiàn)代醫(yī)學又提出了新的發(fā)病機理假說，靜脈功能性調節(jié)障礙是RVO 發(fā)生的主要原因[6]。黃斑水腫（macular edema，ME）是RVO 重要的并發(fā)癥，可導致患者視力喪失，并且會導致視力相關的生活質量大幅下降，其持續(xù)存在會造成永久性視力損害［7］。其病因為視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，靜脈迂曲擴張，沿靜脈分布區(qū)域由于缺血、缺氧導致視網(wǎng)膜血管屏障破壞及視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細胞功能損害，眼底微血管病變導致滲漏，進而引起視網(wǎng)膜組織水腫，累及黃斑時，即引起黃斑水腫。黃斑水腫和黃斑缺血是導致視力下降的直接原因［8］。

2019 版美國眼科學會公布的《Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern Guidelines》[7]指出，把改善視功能，改善視力相關生活質量（Vision-related Quality of Life，VRQOL）、治療新生血管并發(fā)癥、治療黃斑水腫、調控與本病相關風險因素作為目標。近年來根據(jù)病情的不同特點有以下一些治療措施[7，9]。

1.1 抗血管內皮生長因子

血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）通過增加緊密連接蛋白的磷酸化來增加血管通透性，從而導致血管滲漏和黃斑水腫的血視網(wǎng)膜屏障破壞。因此，抑制VEGF 的療法是針對RVO 中黃斑水腫的有效治療方式。抗VEGF 玻璃體內治療已成為一線治療方案。在西方國家，歐洲藥品管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準兩種抗VEGF 藥物用于治療RVO 引起的黃斑水腫：雷珠單抗（lucentis）和阿柏西普（aflibercept），而貝伐單抗（avastin）屬于未獲適應癥的有效藥物。除上述3種藥以外，康柏西普（conbercept）作為中國首個獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名的擁有全自主知識產權的生物I 類新藥，也被用于抑制病理性血管生成。

1.2 激光療法

其原理為破壞缺血的視網(wǎng)膜，以改善剩余視網(wǎng)膜的血液供應，并降低VEGF 產生。本療法通常針對廣泛缺血的視網(wǎng)膜，并可以改善因BRVO 引起的黃斑水腫患者的視力。鑒于抗VEGF 治療的可用性，本方法僅作為二線治療方案。具體臨床應用為：（1）氪紅激光，波長647.1 nm，適用于治療CRVO 早期有大量新鮮表淺出血；（2） 氬藍及氬綠激光，波長為488 nm 和514.5 nm，適用于出血已大部分吸收及晚期封閉毛細血管無灌注區(qū)和新生血管；（3）黃光或綠光則是適用于黃斑部病變的激光治療。

1.3 皮質類固醇

對于近期有重大心血管病史的患者，皮質類固醇藥物可被視為一線治療，其多為已經用抗VEGF治療（3～6 次注射后，取決于每個患者的具體反應）無反應者的備選方案。臨床存在部分患者對單獨的抗VEGF 療法反應較差，其原因可能為存在導致黃斑水腫的VEGF 非依賴性途徑。使用類固醇的基本原理為，RVO 的發(fā)病機制涉及毛細血管通透性的增加，從而導致黃斑水腫，靜脈壓升高和缺氧。這是由于VEGF 和炎性細胞因子介導的血視網(wǎng)膜屏障的破壞引起的。類固醇可以抑制VEGF 基因的表達和VEGF 的代謝途徑，還能抑制炎性細胞因子的代謝途徑。目前，國內較為常用的治療方法有地塞米松玻璃體內植入劑OZURDEX（商品名傲迪適）及玻璃體腔內注射曲安奈德，傲迪適有明確玻璃體腔注射適應癥和醫(yī)保支付，特別是有心腦血管疾病的患者，人工晶體眼患者，玻璃體切割術后，不希望每月隨訪或者治療的患者較適宜。但必須注意玻璃體內類固醇使用有可能繼發(fā)眼壓升高、白內障的副作用，針對運用此療法的患者需要隨訪，監(jiān)測眼壓、晶體等情況。

1.4 手術方法

玻璃體切除術的原理為玻璃體手術可以重新灌注血栓形成的靜脈，實現(xiàn)視網(wǎng)膜循環(huán)的脈絡膜引流，或增加視網(wǎng)膜與玻璃體之間的液體交換。其增加了氧氣向缺血區(qū)域的運輸，并增加了玻璃體腔中VEGF和細胞因子的清除率。此外，氧氣的增加會降低VEGF，并暫時減少黃斑水腫。另一方面，氧氣的增加可能刺激白內障的形成。此外，切除玻璃體會增加VEGF 向前房的流量，從而增加虹膜新生血管形成的風險。另有，通過玻璃體手術行放射狀視神經切開術，主要用于治療伴有視乳頭水腫者，視網(wǎng)膜動靜脈鞘膜切開術減低靜脈阻力等手術方法有爭議，未廣泛推廣。

1.5 其他方法

以下方法臨床研究及運用較少：（1）激光誘導視網(wǎng)膜脈絡膜吻合通過激光建立視網(wǎng)膜與脈絡膜血管之間的吻合，使血流順著壓力梯度由視網(wǎng)膜流向脈絡膜，從而建立起旁路引流通道，促進血液回流，改善組織缺氧；（2）視網(wǎng)膜靜脈組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）注射，目的為溶解血管內纖維素血栓。全身用藥有副作用，玻璃體注射效果不好，近幾年在玻璃體切割的基礎上，利用顯微操縱控制微導管于視網(wǎng)膜上方分支靜脈，向視盤方向注入t-PA 200 μg/mL 以治療CRVO；（3）玻璃體腔內注射色素上皮衍生因子 （pigment epithelium derived factor，PEDF） PEDF 能直接作用于新生血管的內皮細胞，抑制細胞有絲分裂、誘導內皮細胞凋亡，其作用機制及臨床應用方面都有待進一步研究。

2 中醫(yī)治療方法

關于中醫(yī)病名，由于古人并不能看清本病實質病變，因此，只能通過該病的癥狀、特點等來命名，RVO 相關的病名有“暴盲”“視瞻昏渺”“云霧移睛”等。近幾年，中醫(yī)眼科學教材統(tǒng)一稱為“絡損暴盲”[10]，有利于中醫(yī)眼科病名的統(tǒng)一。

現(xiàn)代醫(yī)家對RVO 也有較多認識，唐由之[11]認為，視網(wǎng)膜靜脈阻塞由惱怒、憂思、過勞等誘發(fā)，基本病機為氣虛血瘀，這與血流緩慢、易于出現(xiàn)血流瘀滯的西醫(yī)發(fā)病機制相吻合。莊曾淵[12]認為，RVO 多由情志內傷、勞逸失度、飲食偏嗜或過食肥甘厚膩之品引起，使肝氣郁結、氣滯血瘀，或肝腎陰虛、水不涵木，肝陽上亢，氣血上逆，或脾氣虛弱，痰飲內停，瘀血內阻。韋企平[13]認為，本病的基本病機為痰瘀。不論視網(wǎng)膜靜脈阻塞由何種誘因引起，其客觀結果皆為瘀血形成，脈絡瘀阻、水濕不運，終致黃斑水腫。筆者認為，結合既往中醫(yī)對本病的認識，RVO 引起黃斑水腫主要是各種原因導致的“標實”的體現(xiàn)，這種“實”包含了瘀血、痰飲、水濕等一系列病理產物，這些病理產物又再次成為致病因素加重病情，故祛除這些病理產物，從而清除加劇疾病進程的致病因素成為治療本病的關鍵。

2.1 RVO“積”的認識

中醫(yī)學認為，“積”是以腹部包塊為首要癥狀，可引申為滯留于體內的氣滯、血瘀、痰凝、水濕等病理產物。有關“積”的認識，最早見于《黃帝內經》中?！鹅`樞·五變》[14]云：“怒則氣上逆，胸中蓄積”，明確指出氣機不利，升降失常，由是積而為患也?！短交菝窈蜐址健穂15]云：“五積散能發(fā)表溫中、燥濕化痰、理氣活血，正是為消除寒、食、氣、血、痰五積之劑”。書中亦云：“調中順氣，除風冷，化痰飲。治脾胃宿冷，腹肋脹痛，飲食不進及婦人血氣不調?！笨芍闹小胺e”專指寒、食、氣、血、痰?！夺t(yī)宗金鑒》[16]云：“邪氣留止，積聚乃傷”，此之邪氣，涵蓋了氣、血、痰、火、濕、食、瘀。血不循經而溢出脈外是為出血，出血不能消散而瘀滯于眼底則成瘀血，“氣為血帥，血為氣母”，凡有所瘀，莫不阻滯氣機，瘀血之為患，必有氣滯。視網(wǎng)膜滲出、水腫乃水濕凝滯，聚而成痰?！堆C論》[17]言：“內有瘀血，故氣不得通，不能載水津上行……血積即久，亦能化為痰水”。筆者認為，一切有形之邪均可引申為“積”。RVO 在其發(fā)生發(fā)展過程中，病理因素包括瘀血、水濕、痰濁與氣滯，乃中醫(yī)“積”之為患，且在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，以上病理因素往往混合存在，本課題組經過多年臨床及基礎研究，將這種多因素、復雜的病理狀態(tài)稱之為“積”。中醫(yī)之“積”與西醫(yī)所言出血、滲出、水腫、增殖膜、新生血管等病理產物相對應[18]。

2.2 “絡損積阻”病機及“祛積通絡法”的提出

在前人認識以及自身30 余年的臨床經驗的基礎上，結合RVO 中西醫(yī)發(fā)病機理，筆者提出了“積”是主要的病理因素，導致積的直接原因是“絡損”，因此，高度概括本病病機為“絡損積阻”，治療上主張“祛積通絡”，涵蓋理氣化痰祛瘀通絡，這與西醫(yī)中改善血流動力學、改善與修復微循環(huán)障礙的思路一致，并自擬“祛積通絡方”治療RVO。該方由桃仁、紅花、生地黃、當歸、雞內金、法半夏、陳皮、茯苓、三七粉、防風等藥物組成。方中桃仁、紅花，法半夏祛瘀化痰為君；三七、茯苓為臣，助君藥活血祛痰，利水通絡明目；目為五臟精血所滋，當歸、生地黃滋陰養(yǎng)血和血，以培補精血之源且無呆滯之弊；陳皮有理氣之功，既助血行，亦利痰化；雞內金消散諸般積滯，《本草逢源》[19]謂其治眼目翳障，俱為佐藥；防風引諸藥上行，且能疏風散邪，以助明目，為佐使之用。諸藥合用共奏理氣、化痰、祛瘀、通絡之功。通過前期的研究發(fā)現(xiàn)[20-22]，祛積通絡方在減輕黃斑水腫和促進視網(wǎng)膜出血吸收防止再出血方面有較好療效。

2.3 活血化瘀法貫穿治療始終

RVO 亦屬于中醫(yī)“血證”范疇，根據(jù)發(fā)病時間分為早期（出血活動期，發(fā)病15 d 以內）、中期（瘀血期，出血后15～60 d）、晚期（發(fā)病2 個月后）。關于活血化瘀，有些學者不主張RVO 早期使用活血藥，臨床上往往口服中藥，甚至聯(lián)合活血化瘀中藥注射劑靜脈滴注，并沒有發(fā)現(xiàn)明顯出血傾向，出血者通常是因為新生血管、無灌注區(qū)沒有及時激光治療所致。本病需要根據(jù)眼底檢查、患者的體質類型、飲食生活習慣、精神情緒、性別、年齡而通過望聞問切四診、八綱進行辨證用藥，其證有虛有實，有寒有熱，但無論寒熱虛實均與脈絡瘀滯有關，且眼底均以出血、瘀血為主，總體而言，無論何種類型，均以涼血止血、活血化瘀、軟堅散結、滋補肝腎為治則，正如《血證論》所言：“凡治血者必先以祛瘀為要”，活血化瘀法應貫穿于RVO 治療的始終，早期為出血活動期，治療當涼血止血，兼活血化瘀，不能因有眼底大量新鮮出血就只用涼血止血藥物。三七是活血化瘀良藥，可起到祛瘀不傷正，止血不留瘀的效果，早期可予生蒲黃湯加三七粉等。發(fā)病中期屬于瘀血形成期，《血證論》所言：“血積既久，亦能化痰”，表現(xiàn)為眼底滲出、水腫等改變，臨床不主張使用破血藥，如水蛭等，而應以藥性平和的理血藥為主，如桃仁、紅花、川芎、三七之屬。因此，活血化瘀需聯(lián)合祛痰利水藥物，可選用血府逐瘀湯、桃紅四物湯等加減治療，祛瘀的同時可促進血液新生，活血的同時又不傷及正氣；疾病后期因病久傷及肝腎，神光發(fā)越受阻而視物模糊，當予扶正明目為法，方選明目地黃湯、杞菊地黃湯之類補益肝腎為主，適當加些桃仁，紅花之屬。

3 典型病案

患者，張某某，男，60歲，2019年4月8日初診。主訴“右眼視力突然下降1 個月”。外院診斷為右眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞。予右眼球旁注射曲安奈德注射液40 mg 治療，自覺無效。查視力：右眼0.2，左眼0.8，均矯正不提高。雙眼角膜清，前房中深，RAPD陰性。雙眼晶狀體透明，右眼玻璃體輕度混濁。右眼視盤色淡紅，視網(wǎng)膜靜脈擴張迂曲，視網(wǎng)膜散在點、片狀出血，病變累及黃斑區(qū)（圖1A、1B）。左眼視盤邊清、色淡紅，杯盤比0.3，視網(wǎng)膜動靜脈直徑比2：3，黃斑中心凹反光可見。非接觸眼壓 （NCT）：右眼12.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼11.4 mm Hg。面色晦暗，舌質暗有瘀斑、苔黃膩、脈澀，余全身癥狀不明顯。既往史：無高血壓病、高脂血癥、糖尿病、冠心病等病史，無長期用藥史；熒光素鈉過敏史。西醫(yī)診斷：右眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞。中醫(yī)診斷：右眼暴盲（瘀血內阻證）。治法：活血化瘀。予血府逐瘀湯加減：桃仁12 g，紅花、當歸、生地黃、牛膝各9 g，川芎、桔梗各4.5 g，赤芍、枳殼、甘草各6 g，柴胡3 g，水蛭3 g。28 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。

二診：2019年5月24日?；颊咴V右眼視力提高。查視力，右眼0.3，左眼0.8，矯正不提高。右眼視盤邊界欠清，色淡紅，靜脈迂曲，視網(wǎng)膜出血部分吸收，黃斑輕度水腫（圖1C）。左眼眼底同前。眼壓（NCT）：右眼13.0 mm Hg，左眼11.5 mm Hg。效不更方，建議繼續(xù)口服原方，2 周后復查。

圖1 患者初診和二診右眼眼底像及OCT 圖。1A 初診時右眼眼底像，視網(wǎng)膜靜脈擴張迂曲，視網(wǎng)膜散在點、片狀出血，病變累及黃斑區(qū)。1B 初診時右眼OCT 圖（上圖橫切面，下圖縱切面），黃斑輕度水腫，視網(wǎng)膜有少量層間液性腔隙。1C 二診時右眼眼底像，視網(wǎng)膜出血部分吸收，黃斑輕度水腫

三診：2019年6月10日。右眼視力較前下降1周。查視力，右眼0.1，左眼0.8，均矯正不提高。右眼視盤輕度水腫，邊界欠清，色淡紅，靜脈迂曲，全網(wǎng)膜火焰狀出血明顯加重，黃斑區(qū)滲出水腫（圖2A、2B）。左眼眼底同前。眼壓（NCT）：右眼11.8 mm Hg，左眼11.7 mm Hg?；颊呓招貝炿涿洠刀?，時有口渴，渴不欲飲。納差，大便數(shù)日一行。舌質暗有瘀斑、苔白膩，脈弦滑。補充診斷：右眼黃斑囊樣水腫。此時患者病情變化，四診合參，為絡損積阻證，改予祛積通絡方，桃仁10 g、紅花5 g、生地黃20 g、當歸10 g、雞內金10 g、法半夏10 g、陳皮8 g、茯苓15 g、防風5 g、三七粉沖服3 g。28 劑，水煎服，每日1 劑，早晚溫服。

四診：2019年7月9日?；颊咴V右眼視力明顯提高。查視力右眼0.3，左眼0.8，矯正不提高。右眼視盤水腫減輕，邊界欠清，色淡紅，靜脈迂曲，視網(wǎng)膜出血大部分吸收，黃斑輕度水腫（圖2C）。左眼眼底同前。眼壓（NCT）：右眼13.2 mm Hg，左眼12.5 mm Hg。建議繼續(xù)口服原方，6 周后復查。

五診：2019年8月29日?；颊咴V右眼視力明顯提高。查視力，右眼0.6，左眼0.8，矯正不提高。右眼視盤水腫減輕，邊界欠清，色淡紅，靜脈迂曲，視網(wǎng)膜出血大部分吸收，黃斑水腫消退（圖3A、3B）。左眼眼底同前。眼壓（NCT）：右眼13.6mmHg，左眼11.9mm Hg。停服中藥煎劑，予口服明目地黃丸6g，每日3 次，連服1 個月。

隨訪：半年后隨訪病情穩(wěn)定（圖3C），未再復發(fā)。

圖2 患者三、四診右眼眼底像及OCT 圖。2A 三診時右眼眼底像，視盤輕度水腫，視網(wǎng)膜火焰狀出血明顯加重，黃斑區(qū)滲出水腫。2B 三診時右眼OCT 圖（上圖橫切面，下圖縱切面），黃斑囊樣水腫。2C 四診時右眼眼底像，右眼視盤水腫減輕，視網(wǎng)膜出血大部分吸收，黃斑輕度水腫

圖3 患者五診及隨訪右眼眼底像及OCT 圖。3A 五診時右眼視盤水腫減輕，視網(wǎng)膜出血大部分吸收，黃斑水腫消退。3B 五診時右眼OCT 圖（上圖橫切面，下圖縱切面），黃斑水腫消退。3C 隨訪時右眼眼底像，右眼視盤邊界清晰，視網(wǎng)膜出血僅遺留少量出血點

按語：本病CRVO 診斷明確，早期按照活血化瘀法治療視網(wǎng)膜出血漸吸收，但2 個月后出血反加重，出現(xiàn)視乳頭和黃斑水腫，舌質暗有瘀斑、苔白膩，脈弦滑，水濕之象明顯加重，符合“絡損積阻”病理變化之表現(xiàn)，遂改為祛積通絡方治療，取得滿意療效。

4 小結

RVO 臨床發(fā)病率高，近年來研究較多，其治療方案在西醫(yī)各大指南中逐漸形成統(tǒng)一，對于繼發(fā)RVO 的黃斑水腫一線治療藥物為抗VEGF，某些情況下，激光治療和玻璃體內類固醇使用作為二線治療也有一定的效果。目前，西醫(yī)常規(guī)治療尚存在一些問題，抗VEGF 藥物高昂的價格及需多次眼內注射會降低患者依從性，玻璃體腔注射會帶來一定感染風險，以及藥物進入全身血液循環(huán)并引起一些不良后果，如腦梗塞、心絞痛、心肌梗塞等心腦血管意外。玻璃體內類固醇使用可能繼發(fā)青光眼、白內障的副作用等[7，9]。因此，探索新的治療方法一直是該領域的研究熱點。中醫(yī)辨證論治在本病的治療上有其獨特之處，在促進黃斑水腫減退、視功能恢復、全身情況改善等方面較單純西醫(yī)治療優(yōu)勢明顯。中西醫(yī)聯(lián)合治療可縮短本病病程。筆者謹在此拋磚引玉，期待不久的將來中醫(yī)對本病的研究會有較大的突破。