腹腔熱灌注化療治療晚期結(jié)直腸癌的療效分析

結(jié)腸癌發(fā)病率、死亡率分別占據(jù)消化系統(tǒng)惡性腫瘤的第3、4位[1]。世界范圍內(nèi)結(jié)腸癌新發(fā)病例和致死率年均增長(zhǎng)3.9%和4%。約20%原發(fā)性結(jié)直腸癌(CRC)病人伴有腹膜轉(zhuǎn)移，其中近25%病人僅為表現(xiàn)為腹膜轉(zhuǎn)移；在腫瘤復(fù)發(fā)病例中，腹膜轉(zhuǎn)移并惡性腹水形成的發(fā)生高達(dá)25%～50%，病人往往在數(shù)月內(nèi)死亡[2-3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，以治療為目的的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或腹腔熱灌注化療(HIPEC)使得這類病人的生存狀態(tài)及預(yù)后有所改善[4-5]。表明HIPEC針對(duì)晚期惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移并惡性腹水的治療具有其獨(dú)特的療效。本課題通過(guò)對(duì)71例CRC并腹膜轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行回顧性研究，探討HIPEC對(duì)CRC腹膜轉(zhuǎn)移的臨床療效、腫瘤標(biāo)志物、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)的影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2016年4月～2017年4月本院收治的CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人71例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)術(shù)前影像學(xué)評(píng)估、組織活檢、術(shù)后病理證實(shí)為CRC腹膜轉(zhuǎn)移；(2)腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查顯示癌細(xì)胞陽(yáng)性；(3)Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>60分且預(yù)計(jì)累計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，可耐受聯(lián)合化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎、心臟等重大器官衰竭疾?。徊l(fā)嚴(yán)重肺部感染、心臟疾病、傳染疾病等。病人均簽署知情同意書，并經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。兩組病人性別、年齡、KPS評(píng)分、病變部位、腫瘤T/N分期、病理類型、分化程度等均無(wú)明顯差異(P>0.05)。見表1。

二、方法

1.治療方式：對(duì)照組37例，術(shù)后采用FOLFOX方案進(jìn)行常規(guī)靜脈化療。觀察組34例，關(guān)閉腹腔前在腹腔左右兩側(cè)別留置兩根灌注引流管，于術(shù)后1～2天進(jìn)行HIPEC。術(shù)后2周根據(jù)病人身體耐受狀況行FOLFOX方案化療，化療共持續(xù)6個(gè)療程，每個(gè)療程間隔3～4周。

2.評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療6個(gè)療程后比較兩組病人的臨床療效。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解(CR)：腫瘤灶消失或腹腔積液完全消失并維持4周以上； 部分緩解(PR)：腫瘤灶直徑降低>30%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：腫瘤直徑降低<30%或增加<20%或腹腔積液顯著減少>50%；疾病進(jìn)展(PD)：腫瘤直徑增加超過(guò)20%或出現(xiàn)新的腫瘤或腹水增多超過(guò)25%。有效率=CR+PR/總例數(shù)×100%。(2)比較兩組病人治療前后血清CA19-9、CA125、CEA水平變化；(3)采用KPS法評(píng)估比較兩組病人治療后的生存質(zhì)量；其中生活質(zhì)量提高(KPS評(píng)分增加≥10分)；穩(wěn)定(KPS評(píng)分變化<10分)；降低(KPS評(píng)分降低≥10分)。(4)比較兩組治療方法引起的惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能損害、發(fā)熱、腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)比較兩組治療后3年生存率。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表1 兩組病人一般資料比較

結(jié) 果

1.兩組病人治療后治療效果比較見表2，圖1。結(jié)果表明，觀察組治療有效率、疾病控制率和3年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.兩組病人治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較見表3。結(jié)果表明，治療前兩組病人血清CA19-9、CA125和CEA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)療程后病人血清CA19-9/125，CEA明顯下降；同時(shí)，觀察組血清CA19-9/125和CEA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.兩組病人治療后生存質(zhì)量的對(duì)比：治療后觀察組病人KPS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表2 治療后兩組病人臨床療效比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表3 兩組病人治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較(μ/ml)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

4.兩組病人治療過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生比較見表5。觀察組發(fā)生惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能受損及腹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。發(fā)熱的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組病人治療后生存質(zhì)量的比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

表5 兩組病人治療過(guò)程中發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

討 論

早期CRC缺乏典型臨床特征，多數(shù)病人確診時(shí)已處于腫瘤進(jìn)展期。腹膜轉(zhuǎn)移、微小病灶及游離癌細(xì)胞播散是晚期CRC的主要特點(diǎn)及基本轉(zhuǎn)移方式之一。在腹膜轉(zhuǎn)移早期，其影像學(xué)檢出率極低，待出現(xiàn)明顯臨床癥狀，病人預(yù)后及生存質(zhì)量極差。有效的全身靜脈化療已成為治療CRC進(jìn)展及復(fù)發(fā)的主要手段。然而，血漿-腹膜屏障使得大多數(shù)化療藥物難以在腹腔內(nèi)或局部形成有效的抗腫瘤濃度[6-9]。腹腔藥物灌注化療尤其是HIPEC逐漸成為治療并控制晚期腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移并惡性腹水有效方法。

與傳統(tǒng)化療方案比較，這種優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在如下方面：(1)直接增強(qiáng)化療藥物的抗腫瘤特性。熱灌注化療提高了腹腔局部化療藥物的濃度，減少藥物進(jìn)入血液循環(huán)并發(fā)生累積；同時(shí)持續(xù)性藥物灌注可相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間維持腹腔內(nèi)的高濃度狀態(tài)[10-11]。(2)HIPEC的熱動(dòng)力效應(yīng)可直接殺傷腫瘤細(xì)胞：高熱可減少腫瘤組織內(nèi)血流進(jìn)而引起腫瘤細(xì)胞缺氧并形成不可逆性損傷，然而這對(duì)正常組織內(nèi)的血供無(wú)明顯影響。高熱可直接作用于癌細(xì)胞染色體并刺進(jìn)溶菌酶釋放進(jìn)而溶解腫瘤細(xì)胞，與此同時(shí)細(xì)胞膜表面相關(guān)蛋白發(fā)生變性，細(xì)胞膜通透性明顯增加，提高細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組病人血清CA19-9、CA125和CEA水平低于對(duì)照組，表明熱灌注化療對(duì)CRC腹腔轉(zhuǎn)移病人腫瘤標(biāo)志物控制效果優(yōu)于常規(guī)靜脈化療。

隨著人們對(duì)HIPEC深入研究及廣泛臨床運(yùn)用，其安全性逐漸引起重視。有研究顯示，HIPEC并不增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如骨髓抑制、惡心嘔吐、吻合口漏及切口感染等[15-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組及對(duì)照組病人骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能受損等不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。然而有研究顯示，手術(shù)聯(lián)合HIPEC相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率為20%，尤其以胃腸道、肺部并發(fā)癥及肝腎損傷為主，隨著手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期護(hù)理的進(jìn)步，HIPEC相關(guān)并發(fā)癥會(huì)逐漸下降。有報(bào)道稱HIPEC的并發(fā)癥發(fā)生率及致死率與病人自身身體條件如年齡、合并疾病、體能狀態(tài)、低蛋白血癥及腹膜浸潤(rùn)程度等密切相關(guān)，與熱灌注本身并無(wú)直接關(guān)系。這可能是由于HIPEC清除了腹腔內(nèi)多種致熱源引起體溫調(diào)節(jié)紊亂的原因。CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人生存狀態(tài)及預(yù)后較差，臨床上常采用KPS評(píng)分評(píng)估病人身體狀況及能否耐受抗腫瘤治療。本研究顯示觀察組病人KPS評(píng)分明顯改善，同時(shí)觀察組病人的生存率明高于對(duì)照組。表明HIPEC在治療及控制CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人的疾病進(jìn)展及生存質(zhì)量和預(yù)后方面具有巨大優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于HIPEC適應(yīng)證的選擇，最佳時(shí)機(jī)及最優(yōu)化的化療藥物配伍的把握仍存在許多爭(zhēng)議。本研究中CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人術(shù)后1～2天采用鉑類+氟尿嘧啶的方案進(jìn)行HIPEC，結(jié)果證實(shí)HIPEC可明顯改善該類病人治療效果，有效提高病人的生存時(shí)間，同時(shí)并不增加相應(yīng)并發(fā)癥，療效確切。有學(xué)者建議術(shù)中行HIPEC，此時(shí)灌注藥物可均勻分布至整個(gè)腹腔，同時(shí)術(shù)中充分暴露腹腔內(nèi)各個(gè)臟器，使灌注液充分接觸各臟器臟層腹膜，灌注結(jié)束后行吻合，可明顯降低吻合口漏的發(fā)生[16]。

綜上所述，HIPEC相對(duì)于靜脈化療可明顯提高CRC腹膜轉(zhuǎn)移病人臨床療效，有效改善病人的免疫功能提高病人生存質(zhì)量及生存時(shí)間，同時(shí)并不增加相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生率。