腹腔熱灌注化療治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的安全性及有效性單中心臨床研究

胃癌(gastric cancer，GC)在2018年全球新發(fā)癌癥發(fā)病率中排名第五位，我國(guó)更是高發(fā)地區(qū)[1]。腹膜是最常見的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)部位，進(jìn)展期胃癌中，15%～50%病人初診即存在腹膜轉(zhuǎn)移癌，同時(shí)也是病人術(shù)后復(fù)發(fā)的主要形式，占比約為35%～50%[2]。一旦胃癌病人出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，中位生存期約6個(gè)月[3]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)在治療癌癥腹膜轉(zhuǎn)移方面具有一定的療效[4-7]。本文對(duì)67例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以探討HIPEC應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的安全性和療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2016年6月～2019年1月間，我院收治的經(jīng)手術(shù)探查及病理確診為胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移病人67例。其中，男性39例，女性28例；年齡(51.39±12.08)歲，中位年齡52歲；腹膜癌(peritoneal carcinomatosis,PC)時(shí)相性：同時(shí)性57例，異時(shí)性10例；術(shù)前性抗腫瘤治療16例，術(shù)前未行抗腫瘤治療51例；術(shù)前血清CEA正常36例，異常11例，缺失20例；術(shù)前血清CA19-9正常36例，異常11例，缺失20例；術(shù)前血清CA125正常19例，異常28例，缺失20例；術(shù)前血清CA724：正常22例，異常25例，缺失20例；手術(shù)時(shí)間(3.72±1.83)小時(shí)；手術(shù)方式：腹腔鏡49例，開腹18例；病灶部位：胃竇29例，胃體19例，殘胃9例，全胃術(shù)后2例，其他8例；組織學(xué)類型：未分化/低分化47例，中分化/高分化20例；術(shù)后行輔助放化療39例，術(shù)后未行輔助放化療28例。所有病人均行手術(shù)探查：其中24例病人行較為徹底的減瘤手術(shù)(CCR0-1)，有15例行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)+HIPEC，剩下9例僅行CRS；僅行探查術(shù)或是姑息性手術(shù)(CCR2-3)的43例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人中，有31例行HIPEC治療，其余12例未行HIPEC治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)及臨床分期確診為胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移；(2)外周血檢查、心肝肺腎功能檢查結(jié)果提示能耐受大手術(shù)；(3)近期療效可評(píng)價(jià)，病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他惡性腫瘤病史；(2)術(shù)前檢查及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和(或)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。46例術(shù)后接受了HIPEC治療(HIPEC)，并簽署了灌注治療同意書，21例拒絕HIPEC治療(非HIPEC)[6]。本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

1.治療方法：病人均在全麻下行腹腔鏡或剖腹探查術(shù)，從膈面腹膜到盆腔腹膜探查腫瘤侵犯程度及腹膜轉(zhuǎn)移范圍。凡能完全縮瘤者行根治性切除，不能完全縮瘤者，根據(jù)病情行姑息性手術(shù)，并行腫瘤減滅程度(completeness of cytoreduction，CCR)評(píng)分，所有病例均成功完成手術(shù)。行HIPEC治療的病人，術(shù)畢在其盆腔兩側(cè)及脾窩、肝臟膈面各置一根有多個(gè)側(cè)孔的引流管，分別于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出固定。術(shù)后即行首次腹腔熱灌注化療，24小時(shí)后可行第2次，共3次。將體外循環(huán)管道連接熱化療灌注機(jī)，設(shè)定灌注溫度為43℃，灌注流量為500 ml/min，灌注時(shí)間為60分鐘，灌注袋中加入生理鹽水4000 ml，灌注溫度在(43±0.5)℃。HIPEC抗腫瘤藥物，通常選用順鉑、紫杉醇、雷替曲塞或5-氟尿嘧啶一種，用量按體表面積參考全身化療靜脈用量。

2.觀察指標(biāo)：總體生存期(overall survival，OS)是主要觀察指標(biāo)，治療期間的安全性是次要觀察指標(biāo)。將確診開始治療后至死亡時(shí)間定義為胃癌同時(shí)性PC病人的OS，將從本次HIPEC治療后至死亡的時(shí)間定義為胃癌異時(shí)性PC病人的OS。嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)：指病人在進(jìn)行治療觀察期間出現(xiàn)的以下不良事件：Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，腸梗阻，吻合口瘺，消化道出血等危及生命的并發(fā)癥。同時(shí)性腹膜癌：指初診胃癌時(shí)即發(fā)現(xiàn)PC，包括胃癌并術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，或腹腔灌洗液中找到癌細(xì)胞。異時(shí)性腹膜癌：指胃癌病人接受以根治性手術(shù)為主的綜合治療后，隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)PC。減瘤程度CCR參照以下標(biāo)準(zhǔn)[8]：CCR-0指減瘤術(shù)后無殘存灶，CCR-1指殘存灶直徑<2.5 mm，CCR-2指殘存灶直徑介于2.5 mm至2.5 cm之間，CCR-3指殘存灶直徑>2.5 cm。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、生存分析

1.HIPEC治療對(duì)不同減瘤程度GCPC病人的生存影響：術(shù)中行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到(CCR：0-1)的病人，HIPEC組(n=15)中位OS是14個(gè)月(95%CI：4.5～23.5)，非HIPEC組(n=9)，中位OS是6個(gè)月(95%CI：3.1～8.9，P=0.012，圖1A)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)中行較為徹底的CRS(CCR：0-1)病人，能夠從HIPEC治療中生存受益。僅行術(shù)中探查(CCR：2-3)的病人，HIPEC組(n=31)中位OS是6個(gè)月(95%CI：3.3～8.7)，非HIPEC組(n=12)中位OS是3個(gè)月(95%CI：1.3～4.7，P=0.153，圖1B)。兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明行術(shù)中探查(CCR：2-3)的病人并不能從HIPEC中獲取生存受益。

2.影響CCR0-1組病人生存的因素分析：借由單因素分析，提示有4個(gè)影響CCR0-1組病人生存時(shí)間的臨床病理因素，分別為是否行HIPEC治療、術(shù)前血清CA724、術(shù)后SAE及術(shù)后全身靜脈化療和(或)放療。病人的性別、年齡、PC時(shí)相、既往是否行抗腫瘤治療、術(shù)前血清CEA、CA19-9和CA125、手術(shù)方式(開腹/腹腔鏡)、原發(fā)病灶部位及腫瘤組織學(xué)分化程度等因素，均不影響病人OS(P>0.05)。見表1。

表1 影響CCR0-1病人OS的因素分析

應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型納入上述分析所得的影響GCPC病人OS的4個(gè)臨床因素，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示有3個(gè)影響CCR0-1組胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人OS的獨(dú)立因素(表1)。術(shù)后早期行HIPEC治療及術(shù)后行全身靜脈化療和/或放療能為CRS組GCPC病人帶來生存獲益，而術(shù)前血清CA724升高是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.CRS(CCR0-1)+HIPEC治療的可能受益病人：亞組分析顯示，在術(shù)前血清CA724值正常的病人中，HIPEC組(n=5)中位OS是15個(gè)月，非HIPEC組(n=4)中位OS是6個(gè)月(P=0.025)，術(shù)前血清CA724正常的PC病人有HIPEC的治療受益(圖2A)。在術(shù)前血清CA724升高的PC病人中，HIPEC組(n=5)中位OS是6個(gè)月，非HIPEC組(n=3)中位OS是3個(gè)月(P=0.387)。兩者相比，HIPEC組無生存優(yōu)勢(shì)(圖2B)。

在行胃癌PC相關(guān)手術(shù)治療后，未行術(shù)后系統(tǒng)化療和/或放療的病人中，HIPEC組(n=6)中位OS是6月，非HIPEC組(n=4)中位OS是3個(gè)月(P=0.028，圖3A)。兩者相比，HIPEC組有生存優(yōu)勢(shì)。而行規(guī)律的系統(tǒng)化療和/或放療的病人中，OS明顯延長(zhǎng)，其中HIPEC組(n=9)中位OS是25個(gè)月，非HIPEC組(n=5)中位OS是13個(gè)月(P=0.012，圖3B)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、圍手術(shù)期嚴(yán)重不良事件

兩組病人術(shù)后第一天的血常規(guī)和肝腎功能的主要指標(biāo)以及術(shù)后住院時(shí)間比較見表2。兩組上述指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組病人發(fā)生治療相關(guān)的SAE主要涉及傷口感染、消化道出血和呼吸衰竭等方面，HIPEC組發(fā)生率為19.6%(9/46)，非HIPEC組為19.0%(4/21)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組術(shù)后第一天查血結(jié)果及術(shù)后住院時(shí)間比較

表3 兩組嚴(yán)重不良事件的分布(例)

討 論

我國(guó)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診療現(xiàn)狀堪憂，發(fā)病率高、早期診斷困難、病人預(yù)后差[9-10]。隨著胃癌診斷方法、手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期護(hù)理和治療的進(jìn)步，手術(shù)死亡率和并發(fā)癥都有所降低，但胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的總體療效仍然欠佳[11-12]。

HIPEC是腹膜癌的一種綜合治療手段。上世紀(jì)80年代，F(xiàn)ujimoto等[13]開始應(yīng)用HIPEC預(yù)防和治療盆腹腔惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移。目前，臨床上認(rèn)為PC屬于區(qū)域性病變，而不是廣泛轉(zhuǎn)移[14]。借助“腹膜-血漿屏障”的存在，HIPEC達(dá)到腹腔內(nèi)的高藥物濃度，較傳統(tǒng)的靜脈化療有著顯著的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。由于外周血藥濃度較低，減輕了全身不良反應(yīng)[15]。同時(shí)，HIPEC的熱效應(yīng)能夠在分子水平使癌細(xì)胞膜蛋白變性，干擾蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成；在細(xì)胞水平破壞細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，激活溶酶體，破壞胞質(zhì)和胞核并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在組織水平抑制癌組織內(nèi)血管再生，使腫瘤細(xì)胞變性、壞死[16]。熱效應(yīng)通過增強(qiáng)抗癌藥物的滲透性，使藥物的滲透深度從1～2 mm加深到5 mm，進(jìn)而起到化療增敏作用[17]。借助持續(xù)的循環(huán)灌注，灌注液對(duì)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和腹膜微小轉(zhuǎn)移病灶起到機(jī)械性沖刷作用，從而清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶[18]。

本研究表明，對(duì)于腹膜負(fù)荷不高的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人(CCR0-1)，在原發(fā)腫瘤切除后，腹腔內(nèi)的腫瘤負(fù)荷最小，術(shù)后早期行HIPEC，灌注液在無腹腔粘連的環(huán)境下能夠均勻分布，以達(dá)到最佳的療效。而針對(duì)腹膜負(fù)荷高的病人(CCR2-3)，僅行探查聯(lián)用HIPEC的治療方式，藥液難以滲透到深層組織，對(duì)深部的癌細(xì)胞無抗腫瘤效應(yīng)，HIPEC療效有限。多因素分析結(jié)果表明，對(duì)于有條件行CCR0-1減瘤的胃癌PC病人，HIPEC治療、術(shù)前血清CA724正常及術(shù)后序貫的全身放化療，是能夠延長(zhǎng)OS的獨(dú)立因素。進(jìn)一步的亞組分析提示，術(shù)前血清CA724正常的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，能夠從CRS+HIPEC的治療策略中獲得明顯的生存受益。CA724是主要存在于胃、乳腺、卵巢等惡性腫瘤中的糖蛋白類癌胚抗原物質(zhì)，過去認(rèn)為CA724對(duì)胃癌診斷有一定價(jià)值，本研究提示，CA724對(duì)胃癌預(yù)后可能也有一定價(jià)值。病人在接受了CCR0-1減瘤手術(shù)后，常規(guī)的放化療能夠帶來生存獲益，而術(shù)后早期聯(lián)用HIPEC治療則能進(jìn)一步延長(zhǎng)病人生存期。同時(shí)，我們觀察到HIPEC治療并未增加圍手術(shù)期嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率，HIPEC治療組與非HIPEC治療組病人的術(shù)后住院時(shí)長(zhǎng)亦無顯著差異。46例行HIPEC治療的病人在行灌注治療前，預(yù)先予以鎮(zhèn)靜、止吐、止痛藥物，治療過程中，醫(yī)護(hù)人員輔以病人安撫。病人均能耐受治療過程中可能出現(xiàn)的腹痛、腹脹等不適。67例病人中，共有13例病人出現(xiàn)了SAE，經(jīng)過對(duì)癥治療后，癥狀均得到緩解。

綜上，對(duì)于腹膜負(fù)荷不高的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，CRS+HIPEC的治療策略并不會(huì)增加治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)能夠延長(zhǎng)病人生存期。