用磁串珠增強括約肌功能治療胃食管反流病的臨床研究進展

單麗宇，張 楠，趙泓瑋，王 越，呂 毅

(1.精準外科與再生醫(yī)學國際地方聯(lián)合工程研究中心，陜西 西安，710061；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科；3.西安交通大學宗濂書院)

1 研究背景

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是因食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)不能正常工作，胃內(nèi)容物回流至食管、氣管及口腔造成食管黏膜損害的慢性進行性疾病，因伴有食管內(nèi)外難治慢性并發(fā)癥而備受關注，如Barrett食管、食管腺癌等[1]。臨床表現(xiàn)為胸骨后燒灼感、反酸，常伴有異物感與吞咽困難，極大地降低了患者的生活質量。目前數(shù)據(jù)顯示，我國GERD患病率為2.5%～7.8%，雖低于世界的13.3%，但呈逐年上升趨勢[2-3]。治療GERD的方法主要為生活作息調(diào)整、藥物治療及手術治療。

1.1 藥物治療 質子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)是治療GERD的首選藥物，對控制胃酸分泌、緩解GERD部分癥狀有效，但對反流抑制效果較差，這與PPIs抑制胃酸分泌但不防止反流治療機制密切相關。此外，約40%的患者對PPIs有不良反應[4]。近年，越來越多的研究描述了慢性PPIs治療的潛在不良影響，包括發(fā)生髖部、脊柱骨折的危險性增加，社區(qū)獲得性肺炎、艱難梭菌性腸炎、胃息肉的患病率增加及造成患者維生素礦物質的缺乏等[5]。

1.2 手術治療 腹腔鏡胃底折疊術(laparoscopic Nissen and Toupet fundoplication，LF)是外科治療GERD的金標準[6]，可解決因LES功能缺陷造成的胃內(nèi)容物反流。Wileman等[7]中短期隨訪研究顯示，LF治療GERD較PPIs更加有效。然而，部分患者卻更傾向于藥物治療，具體原因包括：(1)LF改變了人體解剖結構；(2)手術操作難度相對較高，手術效果主要取決于術者的技能水平與臨床經(jīng)驗；(3)術后可能導致包括吞咽困難、脹氣在內(nèi)的嚴重并發(fā)癥[8]，患者打嗝、嘔吐的能力也可能被影響；(4)患者術后可能面臨復發(fā)及黏膜組織癌變等相關問題[9]。因此LF治療GERD的應用受到限制[10]。

1.3 存在問題 藥物治療與胃底折疊術的局限性使許多患者、術者在治療方案的選擇上模棱兩可?；颊呋蚪K生忍受藥物依賴，癥狀得不到完全緩解；或承擔手術風險，伴隨嚴重副作用。綜上，GERD患者從癥狀改善到被治愈仍存在一定的距離。

針對現(xiàn)有藥物治療與手術治療存在的問題，一種磁串珠括約肌增強裝置(LINX)于2008年首次出現(xiàn)[11]，并在GERD患者中體現(xiàn)出顯著的治療優(yōu)勢。

2 LINX?系統(tǒng)

LINX是由一系列生物相容性鈦珠、磁芯組成的手鏈結構，鈦珠通過具有彈性的鈦絲貫穿相連，可放置于胃食管交界處。磁珠之間產(chǎn)生的內(nèi)吸力在收縮態(tài)時約40 g，加強LES肌力使食管下端完全閉合，阻止胃內(nèi)容物的反流；開張態(tài)時約7 g，允許食物運輸、打嗝等正常生理功能的實現(xiàn)[12]，見圖1。形成的可膨脹動態(tài)結構既不會壓迫食管，也避免對嘔吐、打嗝及吞咽時的運動范圍造成限制。LINX于2012年被美國FDA批準應用于臨床，被推薦用于慢性或抑酸治療失敗需行LF的GERD患者。

2.1 使用方法 在微創(chuàng)外科手術技術基礎上進行。放置LINX的關鍵步驟如下：(1)建立手術通道。于左肋下區(qū)域建立5 mm小切口，建立氣腹后，分別于臍左上方、右肋下緣穿刺5 mm Trocar，臍右上方穿刺12 mm Trocar。后于肝下葉區(qū)域做5 mm切口，利用肝牽引器將肝臟左葉抬高，對胃施加牽引力以暴露胃食管交界，沿胃食管交界處的前表面分離腹膜，分離應在迷走神經(jīng)肝支交界處上方的膈食管韌帶下進行，同時左膈腳外側面應由胃底剝離，以免損傷胃短血管。肝胃韌帶在迷走神經(jīng)肝支的上方、下方開放，以便準備食管后窗。(2)建立LINX通道。找到迷走神經(jīng)的后部，并且在迷走神經(jīng)與食管之間建立一個小的通道，清除食管肌肉組織上的纖維組織、脂肪組織。(3)放置LINX。利用帶有數(shù)字指示器的標準測量儀測量食管周徑，選擇適當尺寸的LINX自右向左通過LINX通道，緊貼食道四周，且不使組織凹陷。將LINX裝置兩端在食管的前表面接合[12-13]。LINX應放置在LES底部，有研究表明放置位置較高有導致食管遠端持續(xù)損傷與縮短的可能[14]。根據(jù)所觀察到的裂孔缺損大小，術中也可進行膈腳后修補。

2.2 適應證 具有持續(xù)、明顯的胃食管反流癥狀，食管pH監(jiān)測異常，且藥物治療無效的GERD患者[15]。

2.3 禁忌證 (1)BMI>35 kg/m2；(2)存在直徑>3 cm的大型食管裂孔疝；(3)對鈦、鎳、不銹鋼等金屬材料過敏；(4)嚴重食管炎或食管運動障礙[15]。

3 應用情況

3.1 有效性 目前對于GERD患者的療效評價指標包括：反流癥狀是否緩解、食管酸暴露是否減少、GERD-HRQL評分是否改善、PPIs依賴是否可停止及不良事件的發(fā)生率。2008年美國FDA批準了一項關于LINX抗反流系統(tǒng)的前瞻性、多中心、對照研究，研究評估了2007年2月至2008年10月44例植入LINX系統(tǒng)的具有典型反流癥狀的患者[16]。平均GERD-HRQL評分在第1年、第2年分別下降了85%與90%(P<0.0001)，pH監(jiān)測食道酸暴露90%的患者在2年內(nèi)恢復正常[13]。第3年患者食管酸暴露總時間由11.9%降至3.8%。第4年患者生活質量均得到改善，80%的患者無每日PPIs依賴，80%的患者pH值達到正常[17]，術后45%的患者出現(xiàn)輕度吞咽困難，90 d內(nèi)得到緩解。其4年的臨床觀察結果證實LINX抗反流系統(tǒng)可顯著改善GERD-HRQL分數(shù)，有效緩解癥狀，并減少PPIs依賴，使患者滿意度得到提升。除此，Ganz等[18]于2016年在FDA批準的大樣本、非隨機、單盲的多中心研究中得出了相同結論，證明了其對改善GERD癥狀有效。

由于PPIs只能抑酸，不能通過恢復LES功能來減少、控制反流發(fā)生的次數(shù)及反流內(nèi)容物的體積。因此，通過增加PPIs劑量控制反流成功率一直很低[19]。2019年Bell等[19]研究了PPIs與LINX在中重度GERD患者中的療效，認為LINX系統(tǒng)對于改善GERD-HRQL評分及酸暴露的優(yōu)勢更為明顯。針對中、重度GERD患者，LINX植入應優(yōu)先于加大PPIs劑量進行治療。

相較LF，LINX系統(tǒng)具有植入簡單、易于逆轉兩個明顯的優(yōu)點[9]，已被證實有助于控制GERD癥狀、減少食管酸暴露。Aiolfi等[20]根據(jù)2014～2017年發(fā)表的7項觀察隊列研究，選取了1 211例GERD患者(686例LINX植入、525例胃底折疊術)進行對比得出，LINX植入患者術后嘔吐、打嗝能力更強，且腹脹、出血明顯減少。2018年Asti等[10]的研究顯示，與LF相比，LINX植入手術時間及術后住院時間明顯縮短，部分患者于術后第1天甚至手術當天即可出院[21]。

3.2 安全性 雖然Bonavina等[13]在研究中得出了LINX抗反流系統(tǒng)基本沒有安全問題的結論，但近年關于LINX植入的并發(fā)癥越來越多地被報道。LINX植入后主要會出現(xiàn)腹脹、感染、吞咽困難、食管糜爛等問題。Lipham等[22]回顧了2013年7月前來自82家機構的1 000例接受LINX植入患者的安全性，圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率僅為0.1%，再入院率為1.3%，5.6%需進行內(nèi)鏡下擴張，0.1%(1例)發(fā)生了食管糜爛，3.4%需再次手術取出。由于異物植入會形成瘢痕，吞咽困難是LINX植入最常見的并發(fā)癥。Sheu等[23]于2015年研究發(fā)現(xiàn)，LINX術后產(chǎn)生吞咽困難時間更長且癥狀更嚴重；但FDA認為，吞咽困難發(fā)生率與LF手術患者相比差異無統(tǒng)計學意義。FDA關于其安全性文件[15]報道有68%的GERD患者術后出現(xiàn)吞咽困難，11%的患者持續(xù)性吞咽困難，最長1例經(jīng)過447 d得以緩解。Bell等[19]認為，吞咽困難的癥狀經(jīng)調(diào)整飲食后很容易改善。胃腸脹氣、吞咽困難是LINX術后主要癥狀，偶爾會出現(xiàn)食管痙攣，但通常6～8周后癥狀減輕[24]。食管糜爛作為LINX植入最嚴重的并發(fā)癥，發(fā)生風險由第1年的0.05%到第4年的0.3%。LINX設備制造商Torax Medical于2017年的數(shù)據(jù)顯示，發(fā)生食管糜爛并發(fā)癥患者的LINX裝置均被成功移除，且在移除后1.9個月的中位隨訪中，82.8%的患者食管反流癥狀不明顯，pH值保持正常[25]。有學者認為，術后患者應盡早開始正常飲食。早期攝入食物可激發(fā)LINX的功能，利于減少裝置周圍收縮性疤痕的形成、減輕患者吞咽困難的癥狀[12]。

此外，植入磁珠導致的MRI檢查的限制，隨著LINX技術的升級，也在逐步得到改善，2015年6月FDA批準的LINX設備可接受1.5 T的MRI檢查[15]。雖然LINX的安全性與有效性已得到驗證，但FDA確定其有效性的關鍵數(shù)據(jù)，即pH正常化或遠端食管酸暴露降低50%的標準LINX目前未能達到[15]。

4 討 論

目前，LINX抗反流系統(tǒng)在歐美國家具有難以替代的優(yōu)勢，被胃腸科醫(yī)生用于進展期GERD的治療。2013年已有82個機構超過1 000例患者接受了LINX植入術，平均植入時間為274 d。2007～2017年全球共有9 453例患者接受了LINX植入[25]。

我國首例LINX植入術于2018年8月7日在上海胸科醫(yī)院完成，術中使用浙江寧波勝杰康生物科技有限公司自主研發(fā)的抗胃食管反流植入磁環(huán)，但目前仍處于臨床試驗階段。2019年11月上海胸科醫(yī)院團隊在磁外科香山科學會議上報道了他們初步臨床應用經(jīng)驗，總體效果良好，更大規(guī)模的國內(nèi)多中心研究結果有望在近期公布。

5 研究展望

5.1 LINX的優(yōu)化 第一代LINX系統(tǒng)的目標人群是由于各種原因不能進行LF且藥物治療效果不佳的GERD患者[26]，隨著技術的發(fā)展及LINX在GERD患者中應用范圍的擴大，LINX抗反流系統(tǒng)已成為國際公認的GERD重要治療進展。目前，限制LINX植入系統(tǒng)發(fā)展的瓶頸在于成本及其安全性的進一步確認。德國學者Heimbucher[24]提出LINX植入系統(tǒng)應根據(jù)GERD患者食管周徑調(diào)整磁珠裝置，同時裝置涂層的成本遠高于常規(guī)器械涂層，由此產(chǎn)生的費用限制了其被廣泛應用。目前更多著重于裝置的局部改進，以期減少系統(tǒng)移位、食管糜爛的發(fā)生，關于這兩方面的研究仍在進行。Ayazi等[27]通過對比分析表示，雖然LINX植入的單次手術成本高于LF，但由于接受LINX植入的患者住院需求更低，療效更持久，風險更可控，因此從總體治療成本來看，LINX植入甚至低于LF。

Heimbucher[24]提出的EndoStim(一種電神經(jīng)調(diào)制裝置，通過將可植入脈沖發(fā)生器植入腹壁并通過絕緣電極電纜將其連接到LES)可有效緩解LINX系統(tǒng)植入術后導致的吞咽困難。2018年11月廣州第一人民醫(yī)院設計了治療吞咽障礙的腔內(nèi)刺激電極，具體為經(jīng)口腔或鼻腔插入刺激電極，通過電刺激舌根部、咽部或食管上括約肌改善吞咽障礙。在LINX系統(tǒng)的基礎上結合電刺激裝置進行優(yōu)化，或許可減輕或防止術后并發(fā)癥，利于進一步擴大LINX的臨床應用前景。

5.2 LINX適應證的新探索 FDA認為，直徑>3 cm的大型食管裂孔疝為LINX植入的禁忌證，然而越來越多的研究表明，大型食管裂孔疝并非其禁忌證。因此需要更多的研究來更好地闡明這些結果[28]。此外，Hawasli等[29]的研究顯示，在減重的基礎上，LINX植入對于GERD肥胖型患者仍具有較好的預后。

LINX系統(tǒng)的原理在于利用磁力改善LES功能，阻止胃食管反流。相似結構的裝置或許可應用于幽門、賁門、回盲部、肛管、尿道等部位，通過增強括約肌功能，治療或改善人體消化系統(tǒng)的相關疾病。目前，Torax Medical公司已設計出Fenix植入裝置用于括約肌功能障礙的大便失禁患者，寧波勝杰康也設計了類似原理的括約肌增強輔助裝置。未來LINX及其衍生物在體內(nèi)的應用會進一步成熟。

對于胃癌患者行根治性全胃切除術后的消化道重建，應用較廣泛的包括Roux-en-Y食管空腸吻合法(包括其基礎上的演變)、Schlatter食管空腸袢式吻合法(包括多種演變術式)，改良Schlatter吻合術通過Braun吻合口減少了堿性消化液反流可能的同時保留了空腸的連續(xù)性及正常沖動傳導，較Roux-en-Y吻合術更為理想[30]。LINX抗反流系統(tǒng)有望改良消化道重建手術，可在Schlatter吻合術的基礎上利用磁環(huán)結構代替空腸結扎，進一步將術中操作簡單化，同時減少對腸道血運的傷害。

對于肥胖與代謝病患者，外科減重手術可通過減少胃腸體積或消化道重建改善其健康狀況。但常用的手術種類中，胃束帶術作為國際肥胖與代謝病外科聯(lián)盟(IFSO)推薦的標準術式，因其高失敗率逐漸被邊緣化；膽胰分流并十二指腸轉位術減重效果明顯，但操作難度大，由此應用不廣泛；袖狀胃切除術被認為是肥胖與代謝病患者的最佳術式，但術后容易出現(xiàn)胃食管反流癥狀[31]。袖狀胃切除術聯(lián)合LINX抗反流系統(tǒng)利于減少此類并發(fā)癥的發(fā)生，此外，借助LINX可調(diào)節(jié)的磁力進行相關衍器械的制造，也許利于限制胃的擴張體積，在不改變胃的解剖結構情況下建立新的肥胖與代謝外科手術治療金標準。