從“光毒”論治年齡相關(guān)性黃斑變性

戴樂舒，孫宏睿，宋劍濤，葉姍姍

年齡相關(guān)性黃斑變性 （age-related macular degeneration，AMD） 是一種與年齡相關(guān)的退行性眼底病變，多見于50歲以上中老年人，是不可逆的嚴(yán)重性致盲眼病[1]。據(jù)流行病學(xué)研究顯示，全球AMD患病率約8.69%，到2040年患病人數(shù)預(yù)計(jì)將增加到2.88億，20年后AMD患病率將幾乎翻一番[2]。目前，AMD仍然是眼科界治療難題，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，光損傷是重要的發(fā)病因素。筆者從“光毒”論治AMD，在基礎(chǔ)及臨床研究方面均取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 “光毒”的論述

“光毒”可分別從“光”和“毒”兩個(gè)層面進(jìn)行論述。在古代從《五十二病方》[3]開始便有對(duì)“毒”的記載，如：“邪者，毒之名也”，《素問·五常政大論》[4]云：“夫毒者，皆五行盛暴烈之氣所為也”。中醫(yī)“毒”有病名之毒、病因之毒、病機(jī)之毒、病理產(chǎn)物之毒以及藥物之毒，病因之毒是存在于自然界中的致病物質(zhì)，屬于“戾氣”“雜氣”范疇，“毒”具有暴戾、火熱、穢濁的特性，致病性強(qiáng)且具有特異性[5]?！肮狻痹诠糯ǔＶ溉展?、燭光，在現(xiàn)代社會(huì)包括各種自然光、人工光源等。光的特性為溫暖、溫和，而光蓄積日久，則漸為炙熱、灼熱之性，而成光邪，光邪久襲會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生損傷。因此“光毒”可理解為光長時(shí)間照射和累積而成光損傷，可歸于外感六淫之外的一種特殊外感之邪，是可直接或間接刺激人體導(dǎo)致某些疾病的物質(zhì)。在現(xiàn)代“光毒”主要指光污染，隨著社會(huì)的飛速發(fā)展，由現(xiàn)代文明所引發(fā)的光污染問題對(duì)人類健康的危害日益突出，手機(jī)、電腦等視頻終端大量涌入人們的生活，各種自然光、人工光源等，正不知不覺地傷害著人類的眼睛。

2 “光毒”對(duì)眼的損傷

2.1 中醫(yī)學(xué)論眼的光損傷

古代醫(yī)家在很久以前就認(rèn)識(shí)到光對(duì)眼的損傷，《備急千金藥方·卷六上·七竅門上》[6]中記載：“數(shù)看日月、夜視燈火……，并是喪明之本”；《外臺(tái)秘要·眼疾·二十四門》[7]中進(jìn)一步提到“數(shù)向日月輪看”“雪山巨睛視日”，皆是“喪目之由”。說明古代醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到光損傷對(duì)視力的危害。肝開竅于目，受血而能視，肝腎同源，精血互生。慢性持續(xù)的光損傷，易傷陰耗血，致目竅失養(yǎng)[8]?！秾徱暚幒穂9]云：“眼乃五臟六腑之精華，上注于目而為明?！比簟肮舛尽本靡u于目，或目久視于光，必會(huì)引起目珠失于濡養(yǎng)，而發(fā)視物昏渺，甚則喪目。根據(jù)其臨床癥狀，眼的光損傷可歸屬于中醫(yī)眼科“視瞻昏渺”范疇，其致病因素有外因、內(nèi)因之不同。若患者年老體虛，肝腎不足，精血虧虛，目珠及黃斑失于濡養(yǎng)則更易發(fā)生視網(wǎng)膜光損傷，因此光損傷可能是造成視瞻昏渺的重要外因。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)論眼的光損傷

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)眼光損傷的認(rèn)識(shí)，主要從眼的解剖及生理結(jié)構(gòu)進(jìn)行剖析。視網(wǎng)膜是接受和傳導(dǎo)光的敏感組織，過度的光暴露，會(huì)引起視網(wǎng)膜光損傷，對(duì)視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能均引起異常改變。結(jié)構(gòu)上，損傷部位主要在視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelial，RPE） 和視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層，以視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷為主，病理表現(xiàn)為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞核縮小，排列疏松；外核層細(xì)胞排列紊亂，部分細(xì)胞核濃縮、聚集，外叢狀層及外核層結(jié)構(gòu)變?。还飧惺芷骷?xì)胞內(nèi)、外節(jié)、視桿細(xì)胞外節(jié)排列紊亂，膜盤間隙部分?jǐn)嗔?。功能上，損傷是以其結(jié)構(gòu)損傷為病理基礎(chǔ)，主要表現(xiàn)為視信息在視網(wǎng)膜內(nèi)形成視覺神經(jīng)沖動(dòng)（三級(jí)神經(jīng)元傳遞即光感受器-雙極細(xì)胞-神經(jīng)節(jié)細(xì)胞）受到影響，從而影響正常視覺的形成[10-12]。相關(guān)文獻(xiàn)表明[7]其損傷程度與時(shí)間有高度相關(guān)性，光照時(shí)間越久，視網(wǎng)膜損傷越嚴(yán)重，進(jìn)而影響視功能，導(dǎo)致視力下降，甚至失明。光損傷可引起多種視網(wǎng)膜疾病，如視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）、AMD，而AMD較為多見[10-11，13]。

3 “光毒”引發(fā)AMD

3.1 西醫(yī)方面

AMD包括干性和濕性2種類型。目前認(rèn)為AMD是由環(huán)境因素作用于遺傳易感個(gè)體而引起的疾病，其發(fā)病機(jī)制仍不明確。而大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)指出視網(wǎng)膜光損傷是導(dǎo)致AMD、RP等視網(wǎng)膜疾病的重要致病因素，并證明了一定的光照條件對(duì)視網(wǎng)膜和色素上皮細(xì)胞的毒性作用，光氧化現(xiàn)象、光毒性作用在光與視網(wǎng)膜損傷之間的因果關(guān)系鏈中具有重要意義[12，14-15]。光損傷會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜發(fā)生病理反應(yīng)如氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、Ca2+通道穩(wěn)態(tài)失衡等，進(jìn)而損傷其結(jié)構(gòu)與功能。在14個(gè)流行病學(xué)調(diào)查Meta分析中，過度自然光的暴露增加了AMD的患病風(fēng)險(xiǎn)[16]，過度藍(lán)光暴露與濕性AMD具有高度相關(guān)性[17]。過度光暴露會(huì)引起RPE氧化應(yīng)激，產(chǎn)生炎癥和有毒化合物的積累，進(jìn)一步導(dǎo)致RPE損傷、光感受器細(xì)胞死亡，引發(fā)AMD，進(jìn)而影響視功能[18-21]。由此可見預(yù)防和減少光氧化損傷可降低AMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 中醫(yī)方面

光損傷導(dǎo)致的眼病屬中醫(yī)眼科 “視瞻昏渺”范疇，臨床分型包括痰濕蘊(yùn)結(jié)證、絡(luò)傷出血證、肝腎虧虛證和脾腎虧虛證[22]。光久襲于目，光毒對(duì)目絡(luò)產(chǎn)生傷害，若強(qiáng)光久襲于目易導(dǎo)致邪氣化熱、化火，進(jìn)而損及眼部血絡(luò)，內(nèi)外合因而出現(xiàn)絡(luò)傷出血證；若非強(qiáng)光久照，日積月累，同樣傷及目絡(luò)，加之年老，本肝腎虧虛，更易致黃斑失于濡養(yǎng)，而發(fā)為視瞻昏渺?！肮舛尽币u目主要表現(xiàn)為眼外觀端好而視力逐漸下降，視物不清，及一過性眼盲等癥狀。當(dāng)光毒類外邪引發(fā)眼病時(shí)，往往是隱匿難以發(fā)覺的，因此預(yù)防和減少不必要的光源損傷對(duì)目絡(luò)及黃斑有一定的保護(hù)作用。

4 從“光毒”論治AMD

“光毒”易引發(fā)AMD，從“光毒”理論進(jìn)行抗光損傷研究，對(duì)治療AMD有重要指導(dǎo)意義。

基礎(chǔ)研究方面，團(tuán)隊(duì)針對(duì)光毒引發(fā)AMD進(jìn)行治療研究[10，23]，用清熱解毒藥黃連的提取物小檗堿對(duì)光損傷模型小鼠進(jìn)行研究。美國賓夕法尼亞大學(xué)眼科分子生物實(shí)驗(yàn)室和中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心進(jìn)行了用小檗堿干預(yù)光損傷模型小鼠的實(shí)驗(yàn)，已證實(shí)其有效性。研究發(fā)現(xiàn)[23]，小檗堿干預(yù)的小鼠模型視網(wǎng)膜功能有所改善。光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT） 和組織學(xué)圖像顯示，藥物治療組視網(wǎng)膜外核層和IS/OS層損傷減輕，視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞凋亡受到明顯抑制，視網(wǎng)膜中氧化應(yīng)激基因Hmox1和Cp的mRNA水平下降，炎癥基因Aif1、Cat、Gpx1和Sod1的mRNA水平亦明顯降低，視網(wǎng)膜中小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量下降等。表明在光誘發(fā)小鼠視網(wǎng)膜光損傷中，小檗堿具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)，以及改善視網(wǎng)膜功能、減輕光感受器細(xì)胞損傷的作用。這與中醫(yī)理論從光毒治療AMD相吻合。

小檗堿是從中藥黃連中提取出的一種生物堿，《神農(nóng)本草經(jīng)》[24]載，“黃連味苦、寒。主治熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸澼，腹痛，下痢，婦人陰中腫痛”。選取黃連的理論基礎(chǔ)來源于對(duì)“光毒”理論的認(rèn)識(shí)及其實(shí)際治療作用?！肮舛尽逼湫曰馃?、穢濁，長久積累，侵犯目珠。針對(duì)“光毒”這一外因?qū)ρ鄄吭斐傻膿p傷，直接采取對(duì)因治療，以清熱解毒為治療原則?，F(xiàn)代藥理研究顯示，小檗堿具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎等效果[25]，恰與光損傷造成視網(wǎng)膜的病理反應(yīng)相拮抗，進(jìn)而達(dá)到抵抗光損傷的作用，故選擇黃連進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探索。在多種疾病的研究中，小檗堿可以抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抗炎、保護(hù)神經(jīng)損傷等[26-28]。且相關(guān)毒理研究又證明了小檗堿沒有明顯的急慢性毒性，可連續(xù)安全口服[29]。

AMD是年齡相關(guān)性病變，發(fā)生多與老化退變相關(guān)，臨床辨證多從肝腎不足或氣陰兩虛論治，同時(shí)在此基礎(chǔ)上考慮到光毒作用，治療時(shí)加用清熱解毒黃連，經(jīng)多年臨床觀察有較好療效。

5 病案舉隅

患者，男，59歲。主因雙眼視力下降伴視物發(fā)暗5年余，加重1年，于2019年4月22日至中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院就診?；颊?年前診斷為“雙眼年齡相關(guān)性黃斑變性”，行雙眼抗VEGF（雷珠單抗）治療4次，視力未見明顯改善。近1年視力下降明顯，因抗VEGF治療不理想，遂尋求中醫(yī)治療。眼部檢查：視力，右眼0.1+1，左眼0.05，矯正不提高。雙眼外眼未見明顯異常，角膜、前房清，虹膜紋理清，晶狀體周邊輕混。雙眼底視盤界清、色可，右眼黃斑區(qū)局限性隆起，左眼黃斑區(qū)萎縮灶形成，余未見明顯異常。OCT示，右眼脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）伴神經(jīng)上皮水腫、黃斑區(qū)水腫；左眼黃斑區(qū)萎縮灶（圖1A-1D）?，F(xiàn)癥見：雙眼視物模糊伴干澀，納可，寐可，二便正常。舌質(zhì)暗紅苔薄，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：雙眼年齡相關(guān)性黃斑變性；中醫(yī)診斷：雙眼視瞻昏渺（氣陰兩虛，目絡(luò)瘀滯證）。治法：益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)。處方：黃芪30 g、生白術(shù)15 g、茯苓12 g、當(dāng)歸15 g、茺蔚子12 g、枸杞子15 g、鐵皮石斛6 g、川芎15 g、熟地黃15 g、山萸肉15 g、炒棗仁15 g、黃連9 g，16劑，日1劑，水煎，分早晚2次溫服。

二診（2019年5月9日）：患者訴雙眼視物較前略清晰，雙眼干澀好轉(zhuǎn)。查視力，右眼0.12，左眼0.1。繼予上方加決明子10 g，密蒙花6 g以增明目之功，10劑，用法同前。

三診（2019年5月28日）：患者訴雙眼視物模糊較前明顯清晰。查視力，右眼0.4，左眼0.12。繼予上方加麥冬15 g以增養(yǎng)陰明目之效，14劑，用法同前。

四診（2019年6月11日）：患者訴雙眼視物較清晰。查視力，右眼0.4，左眼0.12。為鞏固視力，繼予上方14劑口服，用法同前。

隨訪： 患者于1個(gè)月后門診復(fù)查，視力穩(wěn)定同前。2019年9月20日查OCT示，右眼CNV伴神經(jīng)上皮水腫、黃斑水腫消失；左眼萎縮灶較前略有縮?。▓D1E-1H）。

按語：患者年老，肝腎虧虛，陰液不足，無以滋養(yǎng)目珠，而視物模糊，發(fā)為視瞻昏渺。久病虛而致瘀，治療以滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)陰明目，活絡(luò)化瘀為主，根據(jù)前期基礎(chǔ)研究成果，加以黃連入復(fù)方，以取佳效。

6 小結(jié)

綜上所述，根據(jù)目前對(duì)“光毒”理論的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)代研究已基本掌握其病理損傷機(jī)制，結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，選取黃連作為拮抗光損傷的治療藥物，在基礎(chǔ)和臨床研究方面均取得了一定的效果。相關(guān)研究雖已證實(shí)小檗堿的治療作用有效，但還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行臨床研究，可以考慮在中藥復(fù)方中加黃連觀察其臨床療效，進(jìn)一步探究其療效及應(yīng)用價(jià)值。在現(xiàn)代電子產(chǎn)品廣泛使用、光損傷嚴(yán)重的時(shí)期，運(yùn)用傳統(tǒng)中醫(yī)辨證結(jié)合“光毒”理論治療AMD具有重要意義。其實(shí)，“光毒” 引起的視網(wǎng)膜疾病，并不僅僅局限于AMD，其他由光損傷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜疾病是否同樣可以運(yùn)用“光毒”理論論治還需進(jìn)一步探討?？傊?，現(xiàn)代生活中各種電子產(chǎn)品已然成為人們不可或缺的工具，努力尋找防治“光毒”的藥物是必要的。

圖1 患者治療前后OCT對(duì)比圖。治療前（2019-4-22），1A右眼橫切面；1B右眼縱切面；1C左眼橫切面；1D左眼縱切面。治療后（2019-9-20），1E右眼橫切面；1F右眼縱切面；1G左眼橫切面；1H左眼縱切面