肥胖高血壓患者早期腎功能受損發(fā)生情況及影響因素研究

黃素蘭，梁莉，葛良清

肥胖合并高血壓患者是一個(gè)龐大的群體，超重和肥胖及其相關(guān)糖脂代謝紊亂已成為中國(guó)高血壓患病率快速增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力之一。隨著目前世界經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展，全球范圍內(nèi)肥胖和高血壓的患病率呈明顯上升趨勢(shì)，二者常并存，肥胖既可增加高血壓患者血壓控制的難度，也可促進(jìn)多重心血管代謝危險(xiǎn)因素的聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致心腦血管損害［1］。所以預(yù)防和控制高血壓、肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥，已是我國(guó)面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究證實(shí)，肥胖和超重是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓病患者發(fā)生尿微量白蛋白（microalbuminuria，MAU）的危險(xiǎn)因素之一［1］。肥胖高血壓患者出現(xiàn)MAU，除了肥胖本身這個(gè)因素外，其他相關(guān)的危險(xiǎn)因素研究較少。本研究主要探討初診肥胖高血壓患者M(jìn)AU發(fā)生情況和相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期對(duì)肥胖高血壓人群進(jìn)行早期干預(yù)，預(yù)防、改善或逆轉(zhuǎn)早期腎功能受損。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)納入2015年12月—2017年12月在常德市第一人民醫(yī)院門(mén)診首次就診的高血壓患者456例為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2018年中國(guó)高血壓指南高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量血壓并計(jì)算血壓均值，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg，或者既往有高血壓病史者。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選前從未服用降壓藥或者自行停所有降壓藥4周以上（期間未發(fā)生心血管事件）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有慢性腎臟病、泌尿系統(tǒng)疾病、痛風(fēng)、多發(fā)性骨髓瘤、糖尿病等影響尿蛋白的相關(guān)疾病者；（2）繼發(fā)性高血壓、白大衣高血壓、假性高血壓等患者；（3）臨床白蛋白尿≥300 mg/g者；（4）慢性肝病、心力衰竭、腦卒中、心肌梗死和惡性心律失常等嚴(yán)重器質(zhì)性病變患者。依據(jù)肥胖相關(guān)性高血壓管理的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)［3］，以體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）進(jìn)行分組，即肥胖組（BMI≥28.0 kg/m2）、超重組（28.0 kg/m2＞BMI≥24.0 kg/m2）、正常體質(zhì)量組（BMI＜24.0 kg/m2）。本研究獲得常德市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓測(cè)量 所有患者使用美國(guó)Spacelabs 90217-1Q型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，如果第1次測(cè)量成功率＜80%，則再次測(cè)量。進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的時(shí)間為8：00～9：00到第2天8：00～9：00。設(shè)置白晝（6：01～22：00）和夜間（22：01～次日6：00）分別間隔15 min和30 min自動(dòng)充氣并測(cè)血壓1次。監(jiān)測(cè)結(jié)束后讀取參數(shù)24 h收縮壓、舒張壓，白晝收縮壓、舒張壓，夜間收縮壓、舒張壓，并計(jì)算夜間收縮壓下降率。夜間收縮壓下降率=（白晝收縮壓-夜間收縮壓）/白晝收縮壓 ×100%［2］。

診室血壓測(cè)量：患者在行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)當(dāng)天8：00～9：00進(jìn)行診室血壓測(cè)量，并在行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)前完成，測(cè)量前30 min禁止吸煙或飲茶、咖啡，靜坐15 min。采用經(jīng)校正的電子血壓計(jì)測(cè)量右側(cè)肱動(dòng)脈血壓。連續(xù)測(cè)量3次，測(cè)量間隔1～2 min，取平均值。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)量 清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽血，采用生化自動(dòng)分析儀（日立有限公司，型號(hào)HITACHI 7600-020）檢測(cè)總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、空腹血糖、肌酐、尿酸、尿素氮。以我國(guó)學(xué)者提出的MDRD改良公式計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）：eGFR=175×（血肌酐/88.4）-1.234×年齡-0.179×0.79（女性）［4］。

1.2.3 MAU測(cè)定 患者尿檢前1 d避免進(jìn)食高蛋白食物，不做重體力勞動(dòng)及劇烈活動(dòng)，取清晨中段尿標(biāo)本送檢，檢測(cè)MAU和尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）。ACR≥30 mg/g為MAU陽(yáng)性，＜30 mg/g為MAU陰性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；三組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）〔M（QR）〕表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析肥胖患者早期腎功能受損的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。樣本量估計(jì)：當(dāng)樣本量大于所研究變量數(shù)的5～10倍時(shí)，是可以接受的。本研究中多因素Logistic回歸分析變量為10個(gè)，所納入研究組患者為111例，故認(rèn)為樣本量符合要求。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本情況 本研究共納入456例高血壓患者，其中男280例（61.4%），女176例（38.6%）；年齡35～64歲，平均（46.9±7.8）歲；肥胖111例（24.3%），超重210例（46.1%），正常體質(zhì)量135例（29.6%）。

2.2 肥胖、超重與正常體質(zhì)量組患者一般臨床資料比較 三組患者性別、BMI、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、MAU陽(yáng)性率、肌酐、尿酸、診室收縮壓和舒張壓、24 h收縮壓、白晝收縮壓和舒張壓、夜間收縮壓比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；三組年齡、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、eGFR、尿素氮、24 h舒張壓、夜間舒張壓、夜間收縮壓下降率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

表1 肥胖、超重與正常體質(zhì)量組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data of obese，overweight and normal-weight hypertensive patients

2.3 肥胖組患者M(jìn)AU陽(yáng)性組與MAU陰性組患者一般臨床資料比較 根據(jù)ACR水平，將肥胖組患者再分為MAU陽(yáng)性組和陰性組，兩組患者空腹血糖、診室收縮壓和舒張壓、24 h收縮壓和舒張壓、白晝收縮壓和舒張壓、夜間收縮壓和舒張壓、夜間收縮壓下降率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組年齡、性別、BMI、腎功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.4 肥胖高血壓患者發(fā)生MAU影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否出現(xiàn)MAU為因變量（賦值：MAU陰性=0，MAU陽(yáng)性=1），以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量〔賦值：空腹血糖正常（＜6.1 mmol/L）=0、空腹血糖升高（≥6.1 mmol/L）=1；診室收縮壓正常（＜140 mm Hg）=0、診室收縮壓升高（≥140 mm Hg）=1；診室舒張壓正常（＜90 mm Hg）=0、診室舒張壓升高（≥90 mm Hg）=1；24 h收縮壓正常（＜130 mm Hg）=0、24 h收縮壓升高（≥ 130 mm Hg）=1；24 h舒張壓正常（＜80 mm Hg）=0、24 h舒張壓升高（≥80 mm Hg）=1；白晝收縮壓正常（＜135 mm Hg）=0、白晝收縮壓升高（≥135 mm Hg）=1；白晝舒張壓正常（＜85 mm Hg）=0、白晝舒張壓升高（≥85 mm Hg）=1；夜間收縮壓正常（＜120 mm Hg）=0、夜間收縮壓升高（≥120 mmHg）=1；夜間舒張壓正常（＜70 mm Hg）=0、夜間舒張壓升高（≥70 mm Hg）=1；夜間收縮壓下降率正常（≥10%）=0、夜間收縮壓下降率異常（＜10%）=1〕，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，空腹血糖、白晝收縮壓、夜間收縮壓下降率是肥胖高血壓患者發(fā)生MAU的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表2 肥胖組患者M(jìn)AU陽(yáng)性組與MAU陰性組患者一般臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data between obese hypertensive patients with microalbuminuria and those without

表3 肥胖高血壓患者發(fā)生MAU影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of microalbuminuria in patients with obesity and hypertension

3 討論

MAU是一種大分子量的蛋白質(zhì)，可作為腎小球受損和內(nèi)皮功能障礙的早期診斷標(biāo)志物，MAU與腎損害密切相關(guān)［5］?；谌巳旱恼{(diào)查研究顯示，MAU的總發(fā)生率為4%［6］；未合并糖尿病或高血壓的患者中，MAU發(fā)生率為7.1%［7］；合并高血壓的肥胖患者M(jìn)AU發(fā)生率為19%［8］。這說(shuō)明單純肥胖可以導(dǎo)致MAU增加，如果合并高血壓，則發(fā)生率進(jìn)一步升高［9-10］。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究報(bào)道了高血壓患者中BMI和MAU水平相關(guān)聯(lián)［6］。崔青等［11］提出，女性肥胖和肥胖性高血壓患病率雖均低于男性，但女性肥胖高血壓患者較男性肥胖高血壓患者更易發(fā)生腎損害，且腎損害程度更嚴(yán)重，女性肥胖高血壓患者需密切關(guān)注腎功能的問(wèn)題。本研究結(jié)果顯示，所有高血壓患者中肥胖和超重者共占70.4%，這與既往的研究結(jié)論是相一致的［12］。本文中肥胖高血壓患者M(jìn)AU發(fā)生率為40.5%，超重高血壓患者M(jìn)AU發(fā)生率為24.8%，高于既往的研究。分析其原因：（1）既往部分研究分別計(jì)算了MAU和臨床蛋白尿患者，本文只納入了MAU患者。（2）本研究納入患者均是初診高血壓患者，大部分患者未治療，而既往的研究已應(yīng)用降壓藥物治療，尿蛋白結(jié)果受降壓藥〔尤其是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類(lèi)〕的影響。

腎臟作為高血壓靶器官損害之一，既往大量研究證實(shí)了高血壓與MAU的關(guān)系［6，13］。另外，糖尿病是腎臟病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，糖尿病腎臟病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，臨床上以尿蛋白為主要表現(xiàn)，早期出現(xiàn)MAU，后期可發(fā)展為大量蛋白尿。進(jìn)一步研究還顯示即使是非糖尿病、非高血壓患者，肥胖本身也會(huì)增加MAU發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［7］。MAU是臨床上一個(gè)值得重視的問(wèn)題，因?yàn)槠涫欠逝秩巳喊l(fā)病率和死亡率增加的一個(gè)最重要危險(xiǎn)因素［14］。目前關(guān)于肥胖引起蛋白尿的機(jī)制并不完全清楚，可能的原因有：內(nèi)臟脂肪細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-6、纖溶酶原激活物抑制劑-1及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等，這些因子通過(guò)參與自分泌或旁分泌增強(qiáng)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞炎癥表型的作用，導(dǎo)致腎臟足細(xì)胞和內(nèi)皮功能障礙，增加腎小球基底膜的通透性，引起尿白蛋白的排泄［15］。

研究證實(shí)，MAU與多種心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，如高血壓、糖尿病、高齡、吸煙、高脂血癥和代謝綜合征［7］。在實(shí)際臨床工作中，肥胖常與高血壓、糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征多個(gè)成分并存，可能存在協(xié)同作用，可進(jìn)一步加劇腎臟損傷和功能改變，導(dǎo)致MAU進(jìn)一步增加［16］。糖尿病可進(jìn)一步增加肥胖和高血壓相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［16］。既往多個(gè)研究顯示，代謝綜合征和MAU呈正相關(guān)［17-18］，代謝組分中與MAU關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的是空腹血糖和血壓［19］。

在本研究中，將肥胖組高血壓患者根據(jù)是否合并MAU分為兩組，比較兩組的資料，結(jié)果顯示MAU陽(yáng)性的肥胖高血壓患者有較高的空腹血糖、血脂和血壓水平。為明確哪些因素與MAU的發(fā)生有關(guān)，本研究進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示空腹血糖和白晝收縮壓升高是肥胖高血壓患者發(fā)生MAU的危險(xiǎn)因素，而夜間收縮壓下降率是其保護(hù)因素，這與既往的結(jié)果基本相符。肥胖患者合并白晝收縮壓、血糖升高及血壓晝夜節(jié)律異?？赡軙?huì)對(duì)進(jìn)一步加重腎功能受損，而控制白晝收縮壓、血糖和恢復(fù)血壓晝夜節(jié)律可能延緩或逆轉(zhuǎn)腎功能損害。

本研究的局限性：（1）本研究所納入的患者血糖指標(biāo)只有空腹血糖，沒(méi)有餐后血糖和糖化血紅蛋白，無(wú)法完全明確血糖問(wèn)題與肥胖高血壓患者腎功能損害的關(guān)系；（2）本研究只是橫斷面研究，無(wú)法獲得相關(guān)因素與早期腎功能損害之間的因果關(guān)系，因此需高質(zhì)量的前瞻性研究進(jìn)一步探討肥胖、血糖、血壓和其他指標(biāo)與早期腎功能受損的因果關(guān)系；（3）尿標(biāo)本只留取一次，不能完全排除試驗(yàn)誤差和標(biāo)本污染。

總之，肥胖高血壓人群是MAU發(fā)生的高危人群，早期對(duì)肥胖高血壓人群進(jìn)行干預(yù)，以期預(yù)防、改善或逆轉(zhuǎn)早期腎功能受損，有助于減少心血管疾病并發(fā)癥和腎病進(jìn)展的發(fā)生［15］。所以控制體質(zhì)量、管理生活方式，同時(shí)使血壓、血糖達(dá)標(biāo)和改善血壓晝夜節(jié)律可進(jìn)一步延緩患者腎功能受損進(jìn)展。綜上所述，肥胖高血壓患者腎功能受損的危險(xiǎn)因素需進(jìn)一步探討。需要在前瞻性研究中觀察肥胖患者血壓、血糖升高和血壓晝夜節(jié)律異常與包括腎臟疾病在內(nèi)的心、腦、腎和血管之間的關(guān)系，以及干預(yù)這些指標(biāo)后對(duì)心血管疾病發(fā)病和預(yù)后的影響。

作者貢獻(xiàn):黃素蘭負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋?zhuān)撐淖珜?xiě)；黃素蘭、梁莉負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析；梁莉、葛良清負(fù)責(zé)論文的修訂，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；葛良清負(fù)責(zé)英文的修訂；梁莉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。