阿加曲班聯(lián)合雙抗治療72 h內(nèi)腦梗死的療效觀察及安全性評估

吳年寶

泰州市中醫(yī)院，江蘇 泰州 225300

腦梗死的發(fā)病率越來越高，具有發(fā)病率、致殘率和致死率高的臨床特點[1]，已成為全球第二大死亡病因[2]。腦梗死治療時間窗直接關(guān)系患者的預(yù)后，超早期靜脈溶栓治療為最有效最可實行的方法，但我國由于醫(yī)療環(huán)境、條件及老百姓的認識水平的影響，失去溶栓時機，致溶栓率明顯較低[3]，嚴重影響患者的預(yù)后，很多患者在入院治療后大部分在72 h內(nèi)會進行性加重，出現(xiàn)明顯癱瘓，吞咽困難，意識障礙等，這增加患者的經(jīng)濟負擔、社會負擔、甚至醫(yī)患矛盾。我科一直在探索超過溶栓時間窗或即使在時間窗內(nèi)不同意溶栓及血管內(nèi)介入治療有效的治療方法。除抗血小板聚集治療外，新型抗凝藥物治療也是一種較好的治療急性腦梗死的方法之一，可防止血栓延長，改善側(cè)支循環(huán)。本次研究觀察阿加曲班聯(lián)合阿司匹林腸溶片及氯吡格雷治療72 h內(nèi)腦梗死的有效性及安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2018-07—2019-10在泰州市中醫(yī)院住院發(fā)病72 h內(nèi)的急性腦梗死患者80例，隨機分為常規(guī)組和研究組各40例。常規(guī)組男22例，女18例，年齡42～84(65.6±14.47)歲，發(fā)病時間4.0～68(30.80±12.20)h。研究組男24例，女16例，年齡52～86(69.45±11.59)歲，發(fā)病時間3.8～70(32.50±14.85)h；2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1．2入組標準(1)符合2018中國急性缺血性腦卒中診治指南診斷標準[4]；(2)發(fā)病72 h內(nèi)；(3)影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)出血，確診急性腦梗死；(4)神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分<25分。

1．3方法常規(guī)組第1天阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷225 mg，為安全起見，第2天以后改為阿司匹林腸溶片100 mg+氯吡格雷75 mg，連續(xù)使用14 d或以上，其余予調(diào)控血壓、血糖、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)腦細胞、穩(wěn)定斑塊、調(diào)控血脂等治療。研究組在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限有責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準字H20050918，規(guī)格10 mg/支)靜脈泵入，首日和次日以60 mg劑量，于24 h內(nèi)靜脈注射，自第3天起，劑量調(diào)整為10 mg，加入10 mL生理鹽水，分2次，每次在3 h內(nèi)靜脈注射，每12 h一次，持續(xù)使用5 d。

1．4觀察指標及判定標準所有患者治療和觀察2周，觀察治療前、治療7 d、治療14 d凝血功能(PT、TT、APTT、FIB)、血小板計數(shù)(PLT)；并觀察治療前后神經(jīng)功能障礙程度(NIHSS評分)和Barthel生活指數(shù)，根據(jù) NIHSS 評分標準判斷療效：基本治愈，90%<評分減少率≤100%，且病殘分級為0級；顯著進步：45%<評分減少率≤90%，且病殘分級1～3 級；進步，17%<評分減少率≤45%；無效，評分減少率≤17%；惡化，評分增加。評分減少率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。

2 結(jié)果

2．12組凝血功能、血小板計數(shù)等比較見表1。

表1 2組凝血功能、血小板計數(shù)比較Tabel 1 The comparison of coagulation function and platelet count in the 2

注：2組治療前后及組間比較，*P>0.05，**P>0.05

2．22組NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較見表2～3。

2．32組療效比較見表4。

Tabel2NIHSSscorebeforeandaftertreatmentwas

組別n治療前治療7 d治療14 dP值常規(guī)組405.28±1.204.65±1.103.15±0.89<0.05研究組405.16±1.604.05±1.25?2.35±0.72?<0.05

注：與常規(guī)組比較，*P<0.05

Tabel3Barthelscorebeforeandaftertreatmentwas

組別n治療前治療7 d治療14 dP值常規(guī)組4061.50±14.5672.25±10.3878.20±10.50<0.05研究組4062.55±12.8080.25±12.46?86.36±12.25?<0.05

注：與常規(guī)組比較，*P<0.05

表4 2組臨床療效比較 (n)Tabel 4 Comparison of clinical efficacy in the 2 groups (n)

注：與常規(guī)組比較，*P<0.05

2．4不良反應(yīng)研究組用藥期間出現(xiàn)梗死后出血2例，牙齦出血2例，泌尿道出血1例，無其他不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率12.5%；常規(guī)組用藥期間出現(xiàn)梗死后出血1例，消化道出血2例，小腦出血1例，無其他不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率10.0%；2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

腦梗死在腦血管病中為最常見疾病，很多會進展，尤其在72 h內(nèi)癥狀會加重，我科大部分患者按腦血管指南使用雙重抗血小板藥物治療[5]，甚至負荷使用抗血小板聚集治療，并實施腦保護、抗氧自由基、改善腦組織血流等治療，但仍會出現(xiàn)癥狀進行性加重的情況，甚至留有明顯后遺癥，但聯(lián)合使用阿加曲班后效果明顯改善。

急性腦梗死病因十分復(fù)雜，凝血功能障和炎癥應(yīng)激是引發(fā)腦細胞死亡的重要原因[6]。血小板功能聚集是其主要原因之一，其易導(dǎo)致血栓形成[7]，抗血小板藥物是抑制其聚集最有效的藥物，阿司匹林和氯比格雷從不同的機制抗血小板聚集，我科常規(guī)組雙抗療效尚可，研究組加用阿加曲班治療，聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷可對白色和紅色血栓形成及延長發(fā)揮協(xié)同治療效應(yīng)，進而延緩病情進展[8]，其療效顯著高于常規(guī)組，且不會血小板功能明顯改變[9]。機制是阿加曲班不依賴抗凝血酶，直接與凝血酶因子Ⅱa高度選擇性結(jié)合，可同時滅活與纖維蛋白結(jié)合及游離狀態(tài)的凝血酶，在極低濃度時，抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)，充分發(fā)揮抗凝作用[10]；同時還能舒張血管，抑制血管收縮，防止血栓再形成，局部起到輔助溶栓的作用，又可以拮抗全身血液高凝狀態(tài)[11]。CPP和NT-proBNP都是臨床用于評估腦血管病生物學(xué)預(yù)后療效的常用指標，急性腦卒中后，其表達水平快速升高，且與神經(jīng)功能的損害程度有明顯的正相關(guān)性，而NT-proBNP具有利鈉、利尿及擴張血管等多種作用，急性腦卒中發(fā)生時，其表達水平也出現(xiàn)異常升高狀態(tài)，且與腦梗死的面積及水腫程度呈正相關(guān)[12]，而阿加曲班能降低CPP與NT-proBNP[13]，如聯(lián)合依達拉奉比單獨使用依達拉奉更能改善腦卒中的預(yù)后[14]。研究表明Lp-PLA則是一個經(jīng)典的炎性標志物，也是腦梗死的一個獨立危險因素[15]，Hcy水平與機體凝血活性、血小板黏附聚集速率呈正相關(guān)，亦是預(yù)測病人遠期預(yù)后敏感之一[16]，而阿加曲班可降低Lp-PLA，且有降低Hcy水平[17]，對腦梗死有確切的療效。也有研究表明阿加曲班也抑制了凝血酶受體介導(dǎo)的炎癥及動脈粥樣硬化過程，間接地抑制了炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷，對腦血管損傷有修復(fù)作用[18]。血清hs-CRP也是炎癥反應(yīng)的敏感標志物，與患者的預(yù)后密切相關(guān)[19]。檢測表明D-二聚體與腦梗死神經(jīng)功能損害與殘疾程度進展程度成正相關(guān)，在腦梗死時會顯著升高[20]，且會導(dǎo)致下肢靜脈血栓形成，甚至肺栓塞，阿加曲班可降低hs-CRP和D-二聚體，改善預(yù)后，減少血栓并發(fā)癥[22]。經(jīng)治療研究者患者神經(jīng)功能障礙程度幅度降低明顯，NIHSS評分及Barthel生活指數(shù)改善明顯，治療7、14 d后2組明顯低于治療前，且研究組低于常規(guī)組，神經(jīng)功能改善程度較好。研究組療效82.5%優(yōu)于常規(guī)組的65.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

治療濃度時，阿加曲班高度選擇結(jié)合凝血酶，起效快，選擇性強[22]，對相關(guān)的絲氨酸蛋白酶影響較小，且半衰期短，在血漿中的半衰期為39～51 min，停藥后血液的各項指標在2 h左右即可恢復(fù)正常[23]，所以在停藥后做凝血相關(guān)檢查，與使用阿加曲班前比較，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，且不會引起PLT明顯增減和血小板功能障礙[24]。治療前后2組凝血功能和PLT計數(shù)無明顯差異，所以不會引起出血的增加，與日本一項回顧性分析結(jié)果相同[25]。且有研究表明隨劑量的增加顱內(nèi)出血發(fā)生率并未明顯增加，藥物經(jīng)過肝臟代謝，通過膽汁及糞便排出，不受年齡、性別及腎功能的影響[27]。而其他抗凝藥物如普通肝素、低分子肝素不能與凝血塊中凝血酶結(jié)合，且容易出現(xiàn)血小板減少癥，而引起出血[27]，所以阿加曲班比低分子肝素更安全且跟安全。阿加曲班應(yīng)用于急性腦梗死患者，可改善患者的神經(jīng)功能缺損，提高生活質(zhì)量，不良反應(yīng)較低，且不增加出血的風(fēng)險。