氯胺酮治療抑郁癥抗自殺作用的初步研究☆

房捷欣 肖樂(lè) 朱雪泉 王剛 馮若冰 胡永東

目前研究顯示，亞麻醉劑量氯胺酮可快速顯著地改善抑郁癥患者的抑郁癥狀及自殺觀念[1-2]。現(xiàn)有個(gè)別研究分析抑郁癥患者接受氯胺酮治療后自殺觀念和抑郁癥狀變化的關(guān)系，提出氯胺酮可能具有獨(dú)立于其抗抑郁作用的抗自殺作用[3-5]。這種快速起效的抗自殺作用可能有潛力成為挽救高自殺風(fēng)險(xiǎn)患者生命的治療措施[6]，但目前相關(guān)研究仍然非常有限。本研究利用臨床研究項(xiàng)目——氯胺酮治療重度抑郁障礙療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究（Trial Registration：ChiCTR-TRC Identifier：1400 4936）數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行二次分析，探索氯胺酮是否具有獨(dú)立于其抗抑郁作用的抗自殺作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象本研究利用臨床研究項(xiàng)目的數(shù)據(jù)庫(kù)：氯胺酮治療重度抑郁障礙療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究。該研究納入30例重度抑郁障礙門診患者，隨機(jī)分為氯胺酮組和對(duì)照組（每組15例），其中氯胺酮組15例患者中13例完成研究，2例因撤回知情同意退出。本研究?jī)H納入氯胺酮組完成研究的13例患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①18～60歲；②性別不限；③符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）診斷標(biāo)準(zhǔn)；④重度抑郁，即17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（the 17-item Hamilton depression scale，HAMD-17）總分≥24分，且自殺風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)得分≥1分；⑤具有交流和提供書面知情同意的能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有藥物依賴史，及精神分裂癥、雙相障礙或強(qiáng)迫癥病史；②伴有軸I其他精神障礙；③既往使用艾司西酞普蘭無(wú)效或不能耐受；④妊娠或哺乳期；⑤本次發(fā)作有自殺未遂；⑥存在氯胺酮和/或艾司西酞普蘭的禁忌證；⑦過(guò)去6個(gè)月內(nèi)曾接受電休克治療或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑治療。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，受試者及監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。所有被試者入組后均經(jīng)2周藥物清洗期（氟西汀4周）。

1.2 研究方法

1.2.1 氯胺酮組干預(yù)方案 單次氯胺酮注射治療（0.5 mg/kg，40 min內(nèi)靜脈點(diǎn)滴）+4周草酸艾司西酞普蘭片（10 mg/d）（參見(jiàn)文獻(xiàn)[1]）。參照既往研究[4]，選擇氯胺酮靜滴后4 h作為研究時(shí)點(diǎn) （此時(shí)點(diǎn)氯胺酮的抗自殺作用最顯著[7]），此時(shí)點(diǎn)尚未開(kāi)始艾司西酞普蘭治療。

1.2.2 評(píng)估方法 采用HAMD-17、蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表 （Montgomery-Asberg depression rating scale，MARDS）、貝克自殺意念問(wèn)卷（scale for suicide ideation，SSI）評(píng)估患者基線與氯胺酮靜滴后4 h抑郁癥狀與自殺意念。

參考既往研究[4-5,7]，抗自殺作用評(píng)定采用自殺評(píng)分減分值（基線時(shí)自殺意念分-氯胺酮靜滴后4 h的自殺意念分），具體采用3個(gè)指標(biāo)：①HAMD-17自殺條目評(píng)分；②MARDS自殺條目評(píng)分；③SSI總分?？挂钟糇饔玫脑u(píng)定采用抑郁評(píng)分減分值（基線時(shí)抑郁評(píng)分-氯胺酮靜滴后4 h的抑郁評(píng)分），具體采用2個(gè)指標(biāo)：①除外自殺條目的HAMD-17評(píng)分；②除外自殺條目的MARDS評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊吣挲g、發(fā)病年齡、HAMD-17評(píng)分、SSI評(píng)分和MARDS自殺條目評(píng)分、各抑郁評(píng)分減分值和自殺評(píng)分減分值等符合正態(tài)分布，采用（±s）描述；總病程及HAMD-17自殺條目評(píng)分為非正態(tài)分布，采用M（QL，QU）描述。自殺評(píng)分減分值與抑郁評(píng)分減分值的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者進(jìn)一步進(jìn)行線性回歸分析得出決定系數(shù)（R2）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料與臨床特征13例患者年齡（36.7±14.1）歲，其中男性 6例，有自殺未遂史 2例，發(fā)病年齡（30.0±14.4）歲，總病程中位數(shù) 6.0（1.2,12.5）年?；€ HAMD-17 評(píng)分（26.2±7.3）分，MARDS 評(píng)分 （36.5±7.9） 分，SSI評(píng)分 （35.4±15.3）分。

2.2 抗自殺作用與抗抑郁作用的相關(guān)性與基線相比，氯胺酮注射后4 h各抑郁評(píng)分減分值及自殺評(píng)分減分值見(jiàn)表1。HAMD-17自殺評(píng)分減分值與HAMD-17抑郁評(píng)分減分值相關(guān)關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.60，P=0.03），決定系數(shù) R2=0.36。MARDS自殺評(píng)分減分值與MARDS抑郁評(píng)分減分值相關(guān)系數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.50，P=0.08）。SSI總分減分值與HAMD-17抑郁評(píng)分減分值相關(guān)系數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.54，P=0.06），而與 MARDS 抑郁減分值相關(guān)系數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （r=0.59，P=0.03），決定系數(shù)R2=0.35。

表1 氯胺酮注射前和注射后4h抑郁評(píng)分和自殺評(píng)分減分值

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)重度抑郁障礙患者，氯胺酮抗自殺與其抗抑郁作用有相關(guān)性，但氯胺酮抗自殺作用的變異中只有35%～36%可用其抗抑郁作用解釋。目前此類研究很少，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。既往個(gè)別研究有類似的報(bào)道：BALLARD等[4]研究認(rèn)為氯胺酮抗自殺作用的變異中只有19%可由抗抑郁作用解釋；GRUNEBAUM等[5]研究提示氯胺酮降低自殺觀念的作用在部分程度上獨(dú)立于其抗抑郁作用，氯胺酮組抑郁量表評(píng)分改善僅參與調(diào)節(jié)33.6%的SSI減分；WILKINSON等[3]的meta分析結(jié)果顯示，氯胺酮可能具有獨(dú)立的減輕自殺觀念的作用。本研究結(jié)果與這些國(guó)外研究的結(jié)果基本一致，均提示氯胺酮可能具有獨(dú)立于其抗抑郁作用的抗自殺作用，這為擴(kuò)展氯胺酮在其它精神疾病伴急性自殺風(fēng)險(xiǎn)中的應(yīng)用提供了線索[6]，但目前相關(guān)文獻(xiàn)研究對(duì)象均為抑郁患者，尚未見(jiàn)在非抑郁患者中氯胺酮是否表現(xiàn)出抗自殺作用的相關(guān)研究，故仍需更深入的研究進(jìn)一步明確。

本研究存在的不足：①樣本量較??；②研究包括未控制的混雜因素（如年齡、性別、既往自殺史等）。本研究為探索性研究，旨在為進(jìn)一步的研究方向提供線索，下一步研究需要擴(kuò)大樣本量，增加后續(xù)的隨訪分析，在控制混雜因素的前提下，進(jìn)一步評(píng)估氯胺酮的獨(dú)立抗自殺作用。