新型冠狀病毒肺炎合并肝臟生化學(xué)異常的特點(diǎn)

黃春明， 李凌華， 詹遠(yuǎn)京， 郭家偉， 謝夢蘭， 胡中偉

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510060

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是新發(fā)傳染病，目前已在全球蔓延成為全球公共衛(wèi)生事件[1]。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)主要靶點(diǎn)為肺部，肝臟也是一個靶點(diǎn)[2-3]，COVID-19合并肝臟生化學(xué)異常是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一，本研究擬通過COVID-19患者早期肝功能和凝血功能等結(jié)果，分析肝臟生化學(xué)異常的特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2020年1月至2月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八人民醫(yī)院收治的218例COVID-19患者的臨床資料，COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2]，病例分型以出院最后診斷作為標(biāo)準(zhǔn)，輕型和普通型統(tǒng)稱為輕癥，重型和危重型統(tǒng)稱為重癥。肝臟生化學(xué)異常定義：總膽紅素(TBIL)>21 μmol/L、ALT>50 U/L或AST>40 U/L，入院24 h或第1周至少一項(xiàng)達(dá)標(biāo)。肝臟生化學(xué)輕度升高：ALT或AST<3×正常值上限(ULN)，總膽紅素<2×ULN。慢性肝病基礎(chǔ)?。杭韧腋伪砻婵乖栃?、丙肝抗體陽性、酒精性肝硬化史?；€：入院24 h內(nèi)結(jié)果。本研究所有患者均簽署知情同意書，本研究取得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(202007140)。

1.2 臨床資料收集基本資料包括性別、年齡、入院記錄、最后診斷等，實(shí)驗(yàn)室生化包括血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、肝腎功能、D-二聚體(DD)和心肌酶等；SARS-CoV-2咽拭子由廣州市疾病預(yù)防控制中心檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料，采用M(P25，P75)表示，組間比較采用非參檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)/%表示，卡方檢驗(yàn)(Pearson卡方或連續(xù)校正卡方)或Fisher精確概率法比較差異性，Spearman行相關(guān)性分析，多因素Logistic回歸分析獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況輕癥組189例，男81例，女108例，中位年齡45(33，62)歲；重癥組29例，男19例，女10例，中位年齡61(55，68)歲，重癥組年齡顯著高于輕癥組(Z=-4.308，P<0.05)。肝臟生化學(xué)異?；颊吖?4例(基線46例，第1周39例，其中21例患者基線和第1周均有肝功能異常)，肝功能正常者154例，兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.702，P>0.05)。慢性肝病基礎(chǔ)病共10例，乙肝表面抗原攜帶者8例，丙肝抗體陽性1例，酒精性肝病1例。

2.2 輕癥和重癥患者肝功能和凝血功能差異比較與輕癥組比較，重癥組基線時直接膽紅素(DBIL)、ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、纖維蛋白原和DD顯著升高，白蛋白(ALB)顯著下降(P均<0.05)，而TBIL、總膽汁酸、球蛋白、膽堿酯酶、堿性磷酸酶(ALP)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶原活動度(PTA)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(見表1)。

2.3 輕癥和重癥患者基線肝功能異常率比較重癥患者基線總膽汁酸、球蛋白、AST、血漿纖維蛋白原、DD升高和ALB下降更常見(P均<0.05)，TBIL、DBIL、ALT、膽堿酯酶、GGT、PT、PTA、INR和APTT異常率組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，ALP無升高病例(見表2)。

2.4 1周內(nèi)膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶高峰值分層分析基線及入院1周時兩次膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶取高峰值分層分析。輕癥和重癥患者1周內(nèi)TBIL、ALT和AST高峰值均以輕度升高為主，全部患者共1例TBIL>2×ULN，3例ALT>3×ULN，3例AST>3×ULN。輕癥和重癥患者膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶高峰值分層比較顯示，重癥組TBIL升高(>21 μmol/L組)、ALT升高(50～99 U/L組和100～149 U/L組)、AST升高(40～79 U/L組和80～119 U/L)的比例均高于輕癥組(P<0.05)(見表3)。

2.5 肝臟生化學(xué)異常組和肝功能正常組基線生化指標(biāo)比較與肝功能正常組比較，肝臟生化異常組CRP、NEU、肌酸激酶(CK)和LDH較高，淋巴細(xì)胞(LYM)、嗜堿性粒細(xì)胞(B)、嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)較低(P均<0.05)，WBC、HGB、PLT、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌酐(Cr)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)(見表4)。

2.6 ALT、AST和TBIL同時升高的比例及三者相關(guān)性分析基線時ALT和AST同時升高占32.6%(15/46)，ALT、AST和TBIL三者同時升高占4.3%(2/46)；第1周時ALT和AST同時升高占38.5%(15/39)，ALT、AST和TBIL三者同時升高占5.1%(2/39)。

表1 輕癥和重癥COVID-19基線時肝功能和凝血功能比較 [M(P25， P75)]Tab 1 Comparison of liver function and coagulation function between mild and severe COVID-19 at baseline [M(P25， P75)]

表2 兩組基線肝臟相關(guān)生化指標(biāo)異常率比較[n(%)]Tab 2 Comparison of abnormal rate of liver-related biochemical indexes at baseline between the two groups [n(%)]

注：輕癥組：DBIL缺失19例；總膽汁酸缺失15例；球蛋白缺失16例；DD缺失4例；GGT缺失160例，ALP缺失160例，纖維蛋白原缺失4例。重癥組:TBIL缺失4例；DBIL缺失4例；總膽汁酸缺失4例；球蛋白缺失3例； GGT缺失13例，ALP缺失13例；纖維蛋白原缺失2例。“—”采用Fisher精確概率法。

基線時ALT與AST相關(guān)(r=0.655，P=0.000)，ALT與TBIL、AST與TBIL均無相關(guān)性(r分別為0.031、0.027，P均>0.05)；第1周時ALT與AST、ALT與TBIL相關(guān)(r1=0.629，P1=0.000；r2=0.151，P2=0.026)，AST與TBIL無相關(guān)性(r=0.089，P>0.05)。

2.7 肝臟生化學(xué)異常與臨床分型、基礎(chǔ)病、基線其他生化指標(biāo)相關(guān)性分析肝臟生化學(xué)異常與重癥、慢性肝病、基線CRP、LDH和CK呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.281、0.148、0.275、0.298和0.146，與LYM、EOS、B呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.223、-0.227和-0.174(P均<0.05)，但與性別、年齡、高血壓病、糖尿病、WBC、HGB、血小板、Cr和CK-MB無相關(guān)性(P均>0.05)。

2.8 肝臟生化學(xué)異?；颊呶ｋU(xiǎn)因素分析將上述8個相關(guān)因素指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示重癥COVID-19、慢性肝病基礎(chǔ)病和基線LDH升高是肝臟生化學(xué)異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR分別為2.676(95%CI：1.001～7.158)、4.482(95%CI：1.051～19.125)和2.585(95%CI：1.128～5.925)(P均<0.05)(見表5)。

表3 COVID-19患者1周內(nèi)總膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶峰值分層比較 [n(%)]Tab 3 Comparison of peak stratification of total bilirubin and transaminase in patients with COVID-19 within one week [n(%)]

注：重癥組TBIL缺失4例；“-”采用Fisher精確概率法。

表4 肝臟生化學(xué)異常組和肝功能正常組基線生化指標(biāo) [M(P25,P75)]Tab 4 Baseline biochemical indexes in patients with abnormal liver biochemistry group and normal liver function group [M(P25,P75)]

表5 肝臟生化學(xué)異?；颊叨嘁蛩豅ogistic回歸分析結(jié)果Tab 5 Analysis of multiple factor Logistic regression in patients with abnormal liver biochemistry

3 討論

SARS-CoV-2是新近發(fā)現(xiàn)的一種冠狀病毒，其通過S-蛋白與ACE2受體及細(xì)胞蛋白酶TMPRSS2結(jié)合而侵入機(jī)體，主要靶點(diǎn)為肺部，同時肝臟、心臟、胃腸道也可能受累[4-5]，首例活體組織病理學(xué)檢查結(jié)果提示除肺部嚴(yán)重?fù)p傷，肝臟可見中度微血管脂肪變性和輕度肝小葉活動[6]。本研究分析我院收治的218例COVID-19患者早期肝功能、凝血功能等生化指標(biāo)，探討SARS-CoV-2感染早期肝臟生化異常的特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素。

本研究早期肝臟生化學(xué)異常的總發(fā)生率為29.4%，入院基線時為21.1%，第1周為17.9%；ALT升高總發(fā)生率為17.9%，AST升高總發(fā)生率為17.0%，重癥患者早期ALT和AST升高總發(fā)生率高于輕癥患者，最新專家組納入多項(xiàng)最新研究分析[7-15]，COVID-19患者中ALT和(或)AST升高的發(fā)生率為14%～53%，重型患者的轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率高于輕型和普通型患者[3]，這與本研究結(jié)果相近。本研究TBIL升高總發(fā)生率為12.4%，重癥者TBIL升高更常見，鐘南山團(tuán)隊(duì)[7]總結(jié)多中心1 099例COVID-19患者研究顯示，TBIL升高的總發(fā)生率約為10%，ICU、機(jī)械通氣或死亡患者TBIL升高發(fā)生率更高，這也與本研究結(jié)果相近。目前暫無對轉(zhuǎn)氨酶增高分層及ALT、AST和TBIL同時升高的觀察報(bào)道，我們觀察到TBIL升高27例，僅1例>2×ULN，ALT和AST升高各39和37例，ALT和AST>3×ULN均只有3例，這說明SARS-CoV-2患者肝臟生化學(xué)異常主要表現(xiàn)為輕度升高，這與診療方案描述一致[3]；ALT和AST同時升高者占肝臟生化學(xué)異常者均未達(dá)40%，ALT和AST相關(guān)性較好，但ALT、AST和TBIL三者同時升高僅4.3%～5.1%，表明肝臟生化學(xué)異?？杀憩F(xiàn)為單一指標(biāo)異常，而TBIL、ALT和AST三者同時升高的比例很低。

本研究多數(shù)患者未查ALP和GGT，輕癥和重癥GGT和ALP分別有29例和16例，初步提示重癥組患者GGT更高，但GGT異常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組ALP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無升高病例。臨床研究[10-11]顯示，反映膽管損傷的ALP及GGT無明顯升高，本研究ALP結(jié)果相符，但GGT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這需要大樣本研究論證。

本研究還提示早期肝臟生化學(xué)異常與重癥、慢性肝病、基線CRP、LDH和CK呈正相關(guān)，與LYM、EOS和B呈負(fù)相關(guān)，多因素分析顯示重癥COVID-19、慢性肝病和基線LDH升高是肝臟生化學(xué)異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝臟生化學(xué)異常發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：SARS-CoV-2直接毒性作用、應(yīng)激與全身炎癥反應(yīng)、繼發(fā)肝臟缺血和低氧、原有基礎(chǔ)肝病的激發(fā)或加重及藥物性肝損傷[3]。本研究重癥和慢性肝病患者更易出現(xiàn)肝臟生化學(xué)異常，這與上述發(fā)病機(jī)制一致，遺憾的是本研究慢性肝病患者無發(fā)病前后HBV DNA、HCV RNA和肝功能對照，不能判斷SARS-CoV-2是否激發(fā)肝炎病毒。LDH是非特異性細(xì)胞損傷的敏感標(biāo)志物，其是很多肺部疾病的炎癥預(yù)測因子，如阻塞性疾病、微生物肺疾病、間質(zhì)性肺疾病和急性呼吸窘迫綜合征等[16-18]。ICU重癥者、難治性COVID-19患者其LDH水平更高[7-8, 14, 19]，LDH是重癥患者良好的預(yù)測指標(biāo)，也與肝臟生化異常密切相關(guān)。本研究數(shù)據(jù)來源于入院1周內(nèi)，藥物性因素較小，可能較好反映SARS-CoV-2感染后早期肝臟生化學(xué)特點(diǎn)。

總之，本研究初步結(jié)果提示，COVID-19患者早期肝臟生化學(xué)異常的總發(fā)生率近30%，主要表現(xiàn)為TBIL、ALT或AST輕度升高，可表現(xiàn)為一個指標(biāo)異常，三個指標(biāo)同時升高少見。重癥患者早期ALT、AST和TBIL升高更常見，慢性肝病基礎(chǔ)病、重癥COVID-19、基線LDH升高是早期肝臟生化學(xué)異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究存在一些缺陷，如重癥患者少，尤其是ALP和GGT數(shù)據(jù)甚少，未獲得住院前后肝炎病毒動態(tài)變化值等，期待多中心、大規(guī)模的臨床研究報(bào)道肝臟生化學(xué)異常特點(diǎn)，為評估SARS-CoV-2導(dǎo)致的靶器官損傷提供臨床數(shù)據(jù)。