耐多藥結(jié)核病患兒臨床診療特點(附一例報告)

喻明麗 陳潔 李翔 羅季 彭江麗 陳永剛 張開義 王璐

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是目前結(jié)核病防治中遇到的重大障礙和主要挑戰(zhàn)[1]。目前，二線抗結(jié)核藥物被推薦用于治療成人MDR-TB，但由于其醫(yī)療費用高、藥物療效差、藥物不良反應(yīng)多、治愈難度大及死亡率高等原因，導(dǎo)致MDR-TB的發(fā)病率逐年上升，大大增加了患者和社會的經(jīng)濟負擔。我國目前MDR-TB患者占結(jié)核病患者總數(shù)的10.7%，迫切需要安全有效的二線抗結(jié)核藥物[2]，尤其是針對臨床中較為少見的兒童MDR-TB患者，更是缺乏安全有效的抗結(jié)核藥物和相關(guān)的應(yīng)用指南，造成治療藥物局限，臨床診療經(jīng)驗匱乏，診療過程異常艱難。筆者回顧性報道2018年昆明市第三人民醫(yī)院收治的1例6月齡MDR-TB患兒的臨床診療方案，為嬰幼兒MDR-TB的臨床診療提供思路，以利于提高臨床診治水平。

臨床資料

患兒，女，6月齡。體質(zhì)量4.9 kg，身高60 cm，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)13.61。患兒因“咳嗽、喘息伴發(fā)熱(波動在37.5 ℃左右)”，自2018年2月以來反復(fù)以“小兒肺炎”入住昆明市兒童醫(yī)院，經(jīng)給予阿奇霉素、頭孢克洛等抗感染治療后病情未見明顯緩解。2018年5月7日，患兒因“咳喘、發(fā)熱加重，抽搐1次”再次入住昆明市兒童醫(yī)院感染性疾病科。體格檢查示：雙肺可聞及彌漫性哮鳴音，心率224次/min；其他檢查不詳。患兒父母否認患兒既往肺結(jié)核病史，患兒為孕32周剖腹產(chǎn)，出生體質(zhì)量1.7 kg，健康狀況良好，出生后未有卡介苗接種史，對萬古霉素過敏，人工喂養(yǎng)；患兒母親無肺結(jié)核病史，患兒父親為繼發(fā)性肺結(jié)核并空洞形成患者且未規(guī)范服用抗結(jié)核藥物。初步診斷為：發(fā)熱、咳喘待查(細菌性肺炎可能，肺結(jié)核可能)；5月9日行胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查示：雙肺紋理增粗，右肺透亮度減低，右肺野內(nèi)中帶可見片狀陰影(圖1)。先后給予“美羅培南、萬古霉素、利奈唑胺、頭孢曲松、氟康唑、異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”等藥物治療，發(fā)熱、咳嗽仍未見好轉(zhuǎn)。期間患兒出現(xiàn)高熱，最高達39.7 ℃，伴抽搐1次，持續(xù)約10 min，經(jīng)對癥處理后緩解；腦脊液檢測：白細胞(WBC)為22×109/L，葡萄糖、蛋白及氯化物正常，腦膜刺激征陰性。5月20日行胸片復(fù)查：示雙肺滲出減少，右肺上野內(nèi)中帶片狀影范圍縮小，右肺中下野片狀影范圍增大(圖2)。同日，胸部CT掃描示雙肺粟粒狀影、右肺中下葉實變影，胸腔少量積液(圖3，4)。期間行痰液(經(jīng)吸痰器采痰)TB-DNA檢查陽性。考慮肺結(jié)核可能，于5月29日轉(zhuǎn)入我院結(jié)核二科。

入院體格檢查：體溫36.2 ℃(幼兒參考標準：36.9～37.5 ℃)，呼吸頻率109次/min(幼兒參考標準：40～44次/min)，脈搏109次/min(幼兒參考標準140～160次/min)，血壓 88/65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SaO2) 98%?；純荷袂?，瘦小，口唇、指趾及全身皮膚中度發(fā)紺，前囟稍凹陷，皮膚干燥，肢端末梢皮溫正常；雙肺仍可聞及彌漫性濕性啰音；心率 133次/min，律齊，未聞及明顯雜音。腹部膨隆，叩診呈鼓音，壓之患兒呈痛苦貌。四肢、脊柱發(fā)育正常，生理反應(yīng)存在，病理反射未引出。血清真菌特異性抗原(1,3-β-D葡聚糖抗原)檢測(G試驗)<10 ng/L(參考標準：陰性為<60 ng/L 或灰區(qū)為60～100 ng/L，陽性為>100 ng/L)。WBC 24.30×109/L[參考標準：(4～10)×109/L]；WBC分類：中性粒細胞0.81(參考標準0.30～0.50)，降鈣素原(PCT)3.91 μg/L (標準：0～0.046 μg/L)，白介素6為234.2 ng/L(標準：0～7 ng/L)；血清TB-DNA：4.00×106個/ml(標準：5.00×102個/ml)；結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)：陽性；痰抗酸桿菌涂片染色鏡檢：++++；痰分枝桿菌22項基因芯片檢測和藥物敏感性試驗(DST)：對異煙肼、利福平及鏈霉素(Sm)耐藥，對左氧氟沙星(Lfx)、阿米卡星(Am)和丙硫異煙胺(Pto)敏感。

圖1～6 患兒，女，6月齡。確診為MDR-TB，均為2018年胸部X線攝影(簡稱“胸片”)或CT掃描圖像。圖1為5月9日胸片檢查，可見雙肺紋理增粗，右肺透亮度減低，右肺野內(nèi)中帶可見片狀陰影。圖2為5月20日胸片復(fù)查，示雙肺滲出減少，右肺上野內(nèi)中帶原片狀陰影范圍縮小，右肺中下野片狀陰影范圍增大。圖3、4為 5月20日胸部CT掃描，示雙肺粟粒狀影、右肺中下葉實變影，胸腔少量積液。圖5為6月 26日胸部CT復(fù)查，示右肺下葉不規(guī)則厚壁空洞，右肺中葉及下葉實變影。圖6為8月26日胸部CT復(fù)查，示肺內(nèi)病灶范圍較前縮小，右側(cè)胸腔少量積液，右肺下葉空洞漸閉合

結(jié)合患兒相關(guān)臨床癥狀、體征及檢查，考慮該患兒腦脊液檢查陰性且神志清晰，可排除其結(jié)核性腦膜炎可能。初步診斷為雙肺亞急性血行播散性初治涂陽肺結(jié)核，耐藥待排除；重癥肺炎；發(fā)育遲緩；臍疝。雖然該患兒痰分枝桿菌基因芯片檢測顯示對異煙肼、利福平及鏈霉素耐藥，但近期使用抗結(jié)核藥物時間短，為排除假陽性可能，在取得患兒監(jiān)護人同意后于5月31日暫予H-R-Z-E方案行抗結(jié)核藥物治療(其中H: 50 mg/次，1次/d，靜脈滴注；R：100 mg/次，1次/d，靜脈滴注；Z：150 mg/次，1次/d，口服；E：0.125 g/次，1次/d，口服)，并加用糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍琥珀酸鈉，10 mg/次，1次/d，靜脈注射)和抗感染藥物(頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉0.4 g/次，3次/d，靜脈滴注)以抗炎及減少炎性滲出抑制炎性反應(yīng)。

6月4日，患兒神志清楚，口唇、指趾及全身皮膚無明顯發(fā)紺，前囟無凹陷及飽滿，彈足反應(yīng)可，四肢及軀體溫暖，全身無皮疹；咳嗽，痰液黏稠且不易咳出，雙肺呼吸音粗，雙肺偶聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及明顯雜音；腹部稍膨隆，按壓無哭鬧，可見臍疝，哭鬧時雙側(cè)大陰唇可見疝氣突出。但仍有發(fā)熱(38.5 ℃左右，最高達40.3 ℃)，脈搏 150次/min，呼吸頻率 43次/min；SaO296%。痰22項基因芯片檢測示：對異煙肼、利福平、鏈霉素耐藥，對阿米卡星、丙硫異煙胺、左氧氟沙星敏感?？顾釛U菌痰涂片：“++++”，BACTEC MGIT 960培養(yǎng)：陽性，GeneXpert MTB/RIF檢測顯示對利福平耐藥。WBC 20.16×109/L，N 0.72；肝腎功能檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)5 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 23 U/L，肌酐 11.7 μmol/L。結(jié)合患兒臨床癥狀及體征、實驗室檢測，且使用一線抗結(jié)核藥物治療療效不佳的情況，調(diào)整診斷為MDR-TB，給予啟用二線抗結(jié)核藥物治療方案，調(diào)整治療方案為鹽酸左氧氟沙星(0.04 g/次，1次/d，靜脈滴注)、硫酸阿米卡星(0.1 g/次，1次/d，靜脈滴注)、丙硫異煙胺腸溶片(50 mg/次，2次/d，口服)、環(huán)絲氨酸膠囊(50 mg/次，1次/d，口服)、吡嗪酰胺片(150 mg/次，1次/d，口服)。

治療2 d后，患兒體溫正常，偶有咳嗽，精神及食納較前好轉(zhuǎn)，大便正常。體溫 36.3 ℃，呼吸頻率 43次/min，脈搏 122次/min；除仍有雙肺呼吸音粗、雙下肺可聞少許濕啰音外其余未見異常。實驗室檢查：WBC 11.27×109/L，N 0.45，CRP 0.3 mg/L，PCT 0.181 μg/L；ALT 7.0 U/L，AST 25 U/L，肌酐 11.7 μmol/L?？紤]抗結(jié)核藥物治療效果明顯，暫無其他細菌感染證據(jù)，故停用頭孢哌酮舒巴坦，繼續(xù)給予二線抗結(jié)核藥物及其他支持治療。6月17日糖皮質(zhì)激素改靜脈滴注為口服給藥，且逐漸減量(從5 mg/次，1次/d；1周后每周遞減0.25 mg，直至停藥)，密切關(guān)注其疾病及肝腎功能等生化指標的變化。

6月26日患兒精神、食納好，體溫正常，咳嗽好轉(zhuǎn)，肝腎功能未見明顯異常。胸部CT復(fù)查示：右肺下葉不規(guī)則厚壁空洞，右肺中葉及下葉實變影(圖5)，患兒病情平穩(wěn)，于6月28日出院。出院后繼續(xù)給予以上抗結(jié)核藥物治療，但需根據(jù)患兒體質(zhì)量的變化給予調(diào)整抗結(jié)核藥物的用藥劑量，并進行1年期每1～2周或1個月的電話回訪，以觀察患兒有無發(fā)生藥物不良反應(yīng)及療效。

8月26日復(fù)查胸部CT：示肺內(nèi)病灶較前縮小，右側(cè)胸腔積液少許，右肺下葉空洞漸愈合(圖6)?；卦L過程中，監(jiān)護人自述患兒于出院后第2個月出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，考慮可能由丙硫異煙胺和吡嗪酰胺引起，遂給予調(diào)整丙硫異煙胺為25 mg/次(2次/d)，吡嗪酰胺為75 mg/次(2次/d)，并建議餐后1 h服用以減輕消化道反應(yīng)；同時給予抑酸和護胃等藥物治療，經(jīng)調(diào)整后患兒藥物不良反應(yīng)明顯改善。其后近1年的隨訪中患者未再出現(xiàn)新的并發(fā)癥及其他嚴重藥物不良反應(yīng)，患兒病情穩(wěn)定。

討 論

2019年WHO[3]報告全球兒童結(jié)核病約110萬例，占結(jié)核病總數(shù)的11%，耐藥結(jié)核病仍然是一項全球公共衛(wèi)生威脅。2018 年全球新增約50萬利福平耐藥結(jié)核病患者，其中78%為MDR-TB。由于兒童耐藥結(jié)核病主要因成人患者的直接傳播所致，故成人耐藥結(jié)核病的增加必然導(dǎo)致兒童耐藥結(jié)核病的增多[4]。但由于大部分兒童不能有效排痰，且結(jié)核分枝桿菌的荷菌量低，難以獲得病原學(xué)明確診斷，導(dǎo)致對兒童耐藥結(jié)核病臨床特點和治療效果的研究及報道較少。另外，結(jié)核分枝桿菌藥物GeneXpert MTB/RIF檢測在我國尚未普及，尤其對初治的較小患兒未能及時檢測，導(dǎo)致兒童耐藥結(jié)核病的漏診較為嚴重[5]。MDR-TB的治療異常困難，需使用活性較差、毒性較高的二線抗結(jié)核藥物，具有治療費用高、治療成功率低、病死率高等特點[6]，這對于耐藥結(jié)核病患兒的抗結(jié)核治療無疑是一項巨大的挑戰(zhàn)。

一、兒童MDR-TB的診斷

兒童MDR-TB的診斷相對困難。由于兒童結(jié)核病起病隱匿、臨床癥狀不典型及診斷困難而一直未被重視，也很難在早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防[7]，給臨床治療帶來較大的挑戰(zhàn)，也是導(dǎo)致該類兒童患者死亡的重要原因。本報告患兒在患病初期由于臨床癥狀不典型，臨床未能給予明確的診斷和治療，導(dǎo)致前期誤診及漏診，臨床治療效果差。直到患兒常規(guī)抗感染無效治療3個月后才獲知其父為繼發(fā)性肺結(jié)核并空洞形成患者，才考慮到患兒罹患肺結(jié)核可能。雖然患兒的痰涂片顯示強陽性反應(yīng)，培養(yǎng)為陽性，但給予一線抗結(jié)核方案治療15 d 后，患兒的咳嗽咳痰、反復(fù)低熱伴高熱及感染指標等均未見明顯緩解，且胸部CT掃描提示病情加重?？紤]到該患兒為早產(chǎn)兒，體質(zhì)量較輕，且未接種卡介苗，其父為空洞性肺結(jié)核患者且未進行規(guī)律的抗結(jié)核藥物治療，有可能為耐藥結(jié)核病患者，并傳染給患兒，患兒存在耐藥可能。經(jīng)患兒痰GeneXpert MTB/RIF檢測顯示為耐利福平，結(jié)核分枝桿菌22項耐藥基因檢測為對異煙肼、利福平、鏈霉素耐藥，對左氧氟沙星、阿米卡星和丙硫異煙胺敏感。但考慮患兒為初治且用藥時間短，仍嘗試性給予一線抗結(jié)核藥物治療，但治療5 d后患兒臨床癥狀未見好轉(zhuǎn)，胸部CT掃描示病情加重，行BACTEC MGIT 960培養(yǎng)提示結(jié)核分枝桿菌耐藥，則調(diào)整為含二線抗結(jié)核藥物的方案治療，治療2 d后，患兒癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胸部CT復(fù)查顯示好轉(zhuǎn)，且肝腎功能大致正常，提示正確診斷是有效治療的關(guān)鍵。

二、兒童MDR-TB的藥物治療

本例患兒為MDR-TB患者，根據(jù)該患兒高熱，肺部有干濕性啰音，胸部CT掃描顯示肺部感染較重并有不規(guī)則空洞形成的感染狀況，且痰液多次檢測出高荷載量的結(jié)核分枝桿菌，提示患兒感染較重，膿毒血癥較明顯，認為是由于肺內(nèi)炎癥滲出導(dǎo)致高熱和咳喘等中毒癥狀，遂給予一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以消除肺部炎癥滲出、抑制炎癥反應(yīng)、改善肺換氣功能，緩解高熱等中毒癥狀，保護重要臟器功能。但考慮到糖皮質(zhì)激素同時具有抑制機體免疫反應(yīng)的作用，一定程度上會增加病灶擴散的危險，使病情惡化，故給予小劑量、短療程聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療；同時，考慮該患兒年齡較小，體質(zhì)較差，肝功能發(fā)育不完全，為減少糖皮質(zhì)激素對其電解質(zhì)和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA負反饋軸)及肝功能的影響，給予了副作用較小、抗炎作用相對較強的中效類糖皮質(zhì)激素“甲潑尼龍”，劑量為10 mg/d，清晨8至10時使用，總療程不超過8周，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量[8]。經(jīng)5 d的治療，患兒病情改善，提示甲潑尼龍的使用在一定程度上緩解了其結(jié)核性炎癥反應(yīng)的進展。

患兒調(diào)整診斷為MDR-TB后，給予二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。但由于二線抗結(jié)核藥物的強度差、抗結(jié)核作用不確定、不良反應(yīng)重且多、適用于兒童的藥物種類有限、沒有明確的指南指導(dǎo)如何選擇二線抗結(jié)核藥物，故臨床實踐中仍主要依據(jù)成人MDR-TB的治療方案。依據(jù)我國《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[9]中對于MDR-TB患者遵循的化療原則及藥物選擇推薦，以及結(jié)合我院抗結(jié)核藥物藥敏試驗結(jié)果、患兒肝腎功能等狀況，并在患兒監(jiān)護人知情同意的情況下給予了鹽酸左氧氟沙星+硫酸阿米卡星+丙硫異煙胺腸溶片+環(huán)絲氨酸膠囊+吡嗪酰胺片治療方案，該方案是基于上述《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》中被明確肯定的具有抗MDR-TB主導(dǎo)作用的方案。不過值得一提是，2018年《利奈唑胺抗結(jié)核治療專家共識》[10]和上述2019年的耐多藥結(jié)核治療專家共識均明確肯定利奈唑胺具有較好的抗MDR-TB作用，且因藥物不良反應(yīng)相對較輕而比較適合耐多藥嬰幼兒患者的治療。但由于患兒的家庭經(jīng)濟條件有限，難以承擔利奈唑胺長期使用的醫(yī)療費用，只能給予二線基礎(chǔ)抗結(jié)核藥物。該患兒在使用以上二線抗結(jié)核治療方案時病情控制平穩(wěn)，未發(fā)生嚴重的藥物不良反應(yīng)。

該方案的顯著效果認為與以下原因有關(guān)：第一，鹽酸左氧氟沙星和硫酸阿米卡星因其抑制骨骼發(fā)育和影響聽力等不良反應(yīng)而禁用于兒童一般性抗感染治療，但WHO[11]認為，在兒童因發(fā)生耐藥結(jié)核病而使用氟喹諾酮類藥品的治療收益大于風(fēng)險時，可以推薦應(yīng)用；而阿米卡星作為氨基糖苷類抗菌藥，可抑制結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成，對結(jié)核分枝桿菌有強大的抗菌作用，《國家結(jié)核病規(guī)劃指南》[12]也推薦可用于兒童耐藥結(jié)核病的治療，但需在用藥過程中及時監(jiān)測患兒的肝腎功能和聽力，以便及時調(diào)整用藥方案。第二，有關(guān)吡嗪酰胺耐藥的報道目前并不多見[13]，但WHO在MDR-TB治療原則中建議，吡嗪酰胺不僅可用于MDR-TB的前期治療，也可應(yīng)用于整個療程[14]，但在使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測患兒的肝功能和尿酸[15]。第三，環(huán)絲氨酸是近年來臨床較為普遍的一類抗結(jié)核藥物，具有對肝臟器官損傷小、耐藥率低、與其他藥物聯(lián)用不易發(fā)生交叉耐藥、在機體組織及體液中分布廣、對機體組織及結(jié)核分枝桿菌胞壁具有較強的穿透力等優(yōu)點，對結(jié)核病的治療能夠起到顯著的效果[16-17]，但在使用過程中應(yīng)謹防焦慮、興奮及煩躁等精神障礙癥狀[18]。第四，丙硫異煙胺結(jié)構(gòu)與異煙肼類似，均屬于異煙肼硫代酰胺類似物[19]，但根據(jù)《2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告》[20]顯示，我國結(jié)核病患者對異煙肼耐藥率最高，為28.6%，同時對丙硫異煙胺的耐藥率為12.9%，需在使用過程中監(jiān)測耐藥性的出現(xiàn)及有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)[21]。

綜上，MDR-TB患兒的診斷和治療均較為棘手。一方面，患兒的臨床表現(xiàn)不典型，痰標本采取較困難，均可導(dǎo)致難以早期確診，目前比較公認的耐藥結(jié)核病的診斷仍是痰培養(yǎng)和GeneXpert MTB/RIF檢測；另一方面，患兒治療藥物較局限，常用的阿米卡星、左氧氟沙星及環(huán)絲氨酸等藥物均有著較為嚴重的藥物不良反應(yīng)，故該類患兒的治療方案應(yīng)結(jié)合患者的肝腎功能和藥敏試驗結(jié)果制訂，而且在全程使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測有無不良反應(yīng)發(fā)生，必要時調(diào)整用藥方案。對于該類患兒的治療，相關(guān)治療效果的報道相對較少，缺乏可借鑒的治療經(jīng)驗。雖然本例患兒治療效果相對理想，但由于是個案報道，有待積累更多的病例予以證實本治療方案的安全性和有效性。