哮喘兒童睡眠紊亂和注意缺陷多動(dòng)障礙特征及相關(guān)性研究

謝慶玲，劉淑君，秦 嶺，秦海嬌，譚 穎，張迪雯， 黎重清，陳泓伶，龐小容

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 a.兒科；b.認(rèn)知睡眠中心，廣西 南寧 530021)

哮喘是咳嗽喘息癥狀以夜間和晨起發(fā)作尤為嚴(yán)重的兒童常見(jiàn)慢性呼吸道疾病，規(guī)范治療多數(shù)患兒能得以良好控制，而反復(fù)持續(xù)哮喘的頻繁發(fā)作和急診就醫(yī)將導(dǎo)致生活節(jié)律改變。優(yōu)質(zhì)和充足的睡眠對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。國(guó)內(nèi)外研究表明, 睡眠紊亂在哮喘患兒中普遍存在, 嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量[1-2]。注意缺陷多動(dòng)障礙是以注意力缺陷為特征的活動(dòng)過(guò)度和沖動(dòng)常伴學(xué)習(xí)困難和適應(yīng)不良的一組臨床綜合征。其有較高的睡眠異常發(fā)生率，甚至需要睡眠藥物治療[3]。本研究通過(guò)對(duì)哮喘慢性持續(xù)期兒童睡眠狀況監(jiān)測(cè)以及注意力與行為控制執(zhí)行力的認(rèn)知過(guò)程檢測(cè)，探討睡眠紊亂和注意缺陷多動(dòng)障礙的特征及關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018 年7月 至2019年 8月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科門(mén)診就診的哮喘慢性持續(xù)期患兒35例，其中診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]，同意進(jìn)入研究設(shè)計(jì)流程并簽署知情同意書(shū)。男18例，女17例，年齡(9.6±1.7)歲。入組時(shí)哮喘患兒已接受規(guī)范化治療7例，未規(guī)范化治療28例，所有患兒均處于哮喘慢性持續(xù)期[5]。根據(jù)肺功能及哮喘控制測(cè)試(asthma control test, ACT)評(píng)分分基本控制組(n=14，男5例，女9例，年齡(9.90±1.46)歲，體重(28.32±6.08) kg，身高(134.15±7.34) cm和未控制組(n=21，男13例，女8例，年齡(9.50±1.81)歲，體重(29.01±7.86) kg，身高(131.27±10.27) cm兩組，兩組身高、體重及年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。排除嚴(yán)重軀體疾病包括合并慢性心肝腎疾病和腫瘤者、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神發(fā)育遲緩等精神疾患者。

1.2研究方法

1.2.1肺功能測(cè)定 用德國(guó)耶格公司 Jaeger Master Screen肺功能儀對(duì)35例哮喘慢性持續(xù)期兒童行肺功能檢查，觀察指標(biāo)：第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume, FEV1)，呼氣峰值流量(peak expiratory flow, PEF)，最大呼氣中期流量(maximum mid-expiratory flow, MMEF75/25)。FEV1、PEF、MMEF75/25均依照實(shí)際值%預(yù)計(jì)值判斷，F(xiàn)EV1、PEF≥80%預(yù)計(jì)值為正常，MMEF75/25≥65%預(yù)計(jì)值為正常[6]。

1.2.2ACT評(píng)分 由專業(yè)人員與哮喘兒童和(或)家長(zhǎng)對(duì)ACT評(píng)分表問(wèn)題逐一問(wèn)答評(píng)分，結(jié)果判斷[5]：25分為完全控制；20～24分為基本控制；低于20分即未得到控制。

1.2.3兒童睡眠紊亂量表(Sleep Disturbances Scale for Children, SDSC) 采用1人1卷的兒童睡眠紊亂量表[7]，由專業(yè)指導(dǎo)員現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)。量表26個(gè)條目均有5個(gè)選項(xiàng)，睡眠異常問(wèn)題歸納為6種維度睡眠紊亂：(1) 入睡或維持睡眠障礙；(2) 睡眠呼吸障礙；(3) 睡眠喚醒障礙；(4) 睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換障礙；(5) 過(guò)度嗜睡障礙；(6) 睡眠出汗過(guò)多?？偡譃樯?因子相加之和，分值越高提示睡眠紊亂情況越嚴(yán)重。

1.2.4夜間睡眠監(jiān)測(cè) 采用北京德海爾醫(yī)療技術(shù)有限公司的 DHR998睡眠呼吸監(jiān)測(cè)系統(tǒng)通過(guò)手指佩戴的血氧傳感器探頭監(jiān)測(cè)6～12小時(shí)夜間睡眠過(guò)程，包括開(kāi)始記錄時(shí)間、入睡時(shí)間、最后睡眠時(shí)刻、記錄結(jié)束時(shí)間、睡眠覺(jué)醒次數(shù)(次)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(sleep apnea hypopnea index， AHI)(次/h)、睡眠效率(%)、睡眠阻塞型呼吸事件(件)、阻塞型呼吸事件的時(shí)間(s)、心率(次/min)、睡眠潛伏期(min)、血氧飽和度(%)等生理參數(shù)。數(shù)據(jù)導(dǎo)入計(jì)算機(jī)分析出睡眠參數(shù)指標(biāo)包括: 睡眠效率(%)、睡眠潛伏期(min)、睡眠覺(jué)醒次數(shù)(次)、睡眠中阻塞型呼吸事件(件)、AHI(次/h)、阻塞型呼吸事件的時(shí)間(s)、心率(次/min)、脈率、基準(zhǔn)血氧值(%)、平均血氧值(%)、最低血氧值(%)、最高血氧值(%)、夜間血氧90%以下占比值。

1.2.5視聽(tīng)整合持續(xù)操作測(cè)試(integrated visual and auditory continuous performance test，IVA-CPT) 受試者接受反復(fù)的聲音和視覺(jué)刺激任務(wù)包括對(duì)目標(biāo)或干擾作出反應(yīng)的500個(gè)考驗(yàn)，系統(tǒng)生成結(jié)果。(1)控制力商數(shù)包括：①綜合反應(yīng)控制力商數(shù)(full scale response control quotient, FSCQ)；②聽(tīng)覺(jué)反應(yīng)控制力商數(shù)(auditory response control quotient, ARCQ)；③視覺(jué)反應(yīng)控制力商數(shù)(visual response control quotient, VRCQ)。(2)注意力商數(shù)包括：①綜合注意力商數(shù)(full scale attention quotient, FSAQ)；②視覺(jué)注意力商數(shù)(visual attention quotient, VAQ); ③聽(tīng)覺(jué)注意力商數(shù)(auditory attention quotient, AAQ)以及22個(gè)單獨(dú)商數(shù)包括慎商數(shù)、毅力商數(shù)、一致性商數(shù)、警醒商數(shù)、注意集中商數(shù)和速度商數(shù)等。所有商數(shù)均值為100, 任一商數(shù)均不可<85分，否則視為異常。

1.2.6戴斯-納格利爾里的認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)(Das-Naglieri: Cognitive Assessment System， D-N:CAS) 由專職人員用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)完成，包括4個(gè)分量表及各分量表又含3種不同測(cè)驗(yàn)。(1)計(jì)劃力(planning ability, PLAN)包含:①數(shù)字匹配;②計(jì)劃編碼;③ 計(jì)劃連接。(2)注意力(attention ability, ATT)包含:①表達(dá)性注意;② 數(shù)字檢測(cè);③接受性注意。(3)同時(shí)性加工能力(simultaneous processing ability，SIM)包含:①矩陣分測(cè)驗(yàn);②言語(yǔ)-空間關(guān)系分測(cè)驗(yàn);③圖形記憶分測(cè)驗(yàn)。(4) 繼時(shí)性加工能力(successive processing ability, SUC)包含:①單詞系列測(cè)驗(yàn);②句子復(fù)述測(cè)驗(yàn);③句子提問(wèn)測(cè)驗(yàn)，最終獲得認(rèn)知水平得分(full cognition score, FS)。

2 結(jié) 果

2.1哮喘患兒睡眠參數(shù)比較 患兒哮喘基本控制組和哮喘未控制組SDSC總粗分、入睡或維持睡眠障礙、睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換障礙、睡眠出汗過(guò)多指標(biāo)，比較兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)指標(biāo)中睡眠效率(%)、睡眠覺(jué)醒次數(shù)(次)、AHI(次/h)、阻塞型呼吸事件(件)、阻塞型呼吸事件最長(zhǎng)時(shí)間(s)、最快脈率(次/min)、平均血氧值(%)、基準(zhǔn)血氧值(%) 、最高血氧值(%)、 最低血氧值(%)、平均血氧值(%)、血氧<90占比值，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1～2。

2.2哮喘患兒注意缺陷多動(dòng)障礙參數(shù)比較 IVA-CPT檢測(cè)哮喘未控制組FSCQ、FSAQ較哮喘基本控制組明顯減低(P<0.01)。 D-N：CAS研究中兩組哮喘患兒PLAN、SIM、ATT、SUC、FS，比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3～4。

2.3哮喘患兒注意缺陷多動(dòng)障礙參數(shù)與睡眠參數(shù)相關(guān)分析 35例哮喘患兒IVA-CPT中FSCQ、FSAQ和D-N: CAS中PLAN、SIM、ATT、SUC、FS指標(biāo)均與SDSC總粗分、入睡或維持障礙、睡眠-覺(jué)醒轉(zhuǎn)換障礙、AHI(次/h)呈負(fù)相關(guān)，與睡眠效率(%)、最低血氧(%)呈正相關(guān)(均P<0.05)，見(jiàn)表5。

表1 兩組睡眠參數(shù)比較分)

表2 兩組夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)參數(shù)比較

表3 兩組IVA-CPT檢測(cè)參數(shù)比較分)

表4 兩組D-N: CAS檢測(cè)參數(shù)比較分)

3 討 論

3.1睡眠與疾病 睡眠是兒童生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程的重要環(huán)節(jié)，由覺(jué)醒期、非快速動(dòng)眼睡眠期與快動(dòng)速眼睡眠期組成。正常兒童自上床就進(jìn)入睡眠周期，從快速動(dòng)眼睡眠期開(kāi)始經(jīng)非快速動(dòng)眼睡眠期再輪回的循環(huán)過(guò)程。不同睡眠期大腦活動(dòng)性質(zhì)各具特點(diǎn)，快波睡眠除眼球快速跳動(dòng)現(xiàn)象外，有全身肌肉放松、腦血流及代謝增加以及夢(mèng)境出現(xiàn)等利于記憶儲(chǔ)存，信息整理和新的學(xué)習(xí)以及維持組織；慢波睡眠期最特征是生長(zhǎng)激素分泌釋放增加，促進(jìn)兒童體格發(fā)育，增強(qiáng)體能恢復(fù)，加強(qiáng)記憶功能，保證認(rèn)知的良好發(fā)展。良好的睡眠是在睡眠-覺(jué)醒循環(huán)周期中保證快波眼睡眠期的啟動(dòng)發(fā)生而后轉(zhuǎn)入慢波睡眠期的產(chǎn)生和維持。期間受環(huán)境、心理因素和機(jī)體疾病干擾影響會(huì)出現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。研究發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期哮喘兒童睡眠質(zhì)量差和睡眠障礙發(fā)生率較高，特別是嚴(yán)重哮喘患者，睡眠質(zhì)量下降與哮喘控制及生活質(zhì)量下降相關(guān)[8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)哮喘慢性持續(xù)期學(xué)齡兒童入睡或維持睡眠障礙表現(xiàn)不愿上床、在床上難以入睡或入睡時(shí)感到焦慮和害怕，每晚醒來(lái)超過(guò)2次而且醒后難以再入睡；有哮喘兒童入睡時(shí)身體不適出現(xiàn)驚跳或反復(fù)踢被動(dòng)作甚至抽動(dòng)伴夢(mèng)境和夢(mèng)話連篇，提示哮喘未良好控制患兒的睡眠潛伏期延遲，較慢進(jìn)入快速動(dòng)眼睡眠期，故轉(zhuǎn)入非快速動(dòng)眼睡眠期困難，難以達(dá)深度睡眠期，導(dǎo)致睡眠覺(jué)醒次數(shù)增多，夜間全程睡眠無(wú)法保證，睡眠效率降低。在夜間睡眠監(jiān)測(cè)中患兒睡眠呼吸低通氣事件出現(xiàn)伴平均血氧值下降。已知哮喘基本病理特征是慢性氣道炎癥，當(dāng)哮喘患兒治療方案不依從、治療方法不規(guī)律或誘導(dǎo)因素長(zhǎng)期存在時(shí)，均可導(dǎo)致哮喘控制不佳，進(jìn)而存在以喘息咳嗽或癥狀加重為特征的夜間哮喘發(fā)作。哮喘患者的睡眠障礙可能與氣道炎癥的晝夜節(jié)律變化有關(guān)[10]，此時(shí)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂難以避免。亦有學(xué)者分析尚無(wú)法建立哮喘和睡眠呼吸障礙之間的因果關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)任何研究顯示哮喘與睡眠呼吸障礙之間存在時(shí)間性或方向性[11]。而涉及睡眠、警覺(jué)和記憶等調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺不僅直接通過(guò)5-羥色胺能神經(jīng)元影響睡眠周期，還可能通過(guò)支配去甲腎上腺能和膽堿能神經(jīng)元參與睡眠的調(diào)節(jié)[12-13]，所以，哮喘患兒的睡眠-覺(jué)醒腦功能紊亂是哮喘疾病自身或腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)因素的作用影響有待進(jìn)一步研究。

3.2聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué) 本組資料通過(guò)IVA-CPT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)哮喘患兒在執(zhí)行同一任務(wù)時(shí)聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)注意功能損傷，尤其哮喘未控制患兒注意力商數(shù)指標(biāo)異常率明顯增高，與我們前期的研究一致[14]。在評(píng)估控制能力和整體協(xié)調(diào)能力的綜合控制力商數(shù)哮喘未良好控制患兒也明顯異常，提示哮喘患兒存在注意力缺陷多動(dòng)障礙和行為多動(dòng)障礙。D-N:CAS注意力量化參數(shù)顯示哮喘未良好控制患兒注意力的集中、選擇和維持能力下降，對(duì)某關(guān)注事件中抑制干擾和控制沖動(dòng)的能力不足，執(zhí)行任務(wù)中注意力的分配轉(zhuǎn)換和控制及持續(xù)保持能力減弱，定向力缺陷；同時(shí)認(rèn)知過(guò)程計(jì)劃和執(zhí)行能力中哮喘患兒對(duì)任務(wù)計(jì)劃形成及當(dāng)任務(wù)要求改變時(shí)如何轉(zhuǎn)變計(jì)劃的能力受限，閱讀理解能力下降，產(chǎn)生未經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)思考的沖動(dòng)行為事件，任務(wù)執(zhí)行效率隨之降低。顯然哮喘患兒對(duì)問(wèn)題解決方案的決策和選擇，實(shí)施和對(duì)決策執(zhí)行過(guò)程的監(jiān)控和調(diào)整能力損害，進(jìn)一步導(dǎo)致限定時(shí)間內(nèi)執(zhí)行任務(wù)完成不理想。揭示哮喘兒童存在以注意力缺陷為核心損傷的較全面性認(rèn)知過(guò)程損傷。有研究證實(shí)哮喘患兒容易出現(xiàn)注意力缺陷、沖動(dòng)/多動(dòng)障礙，行為問(wèn)題程度隨哮喘病情程度加重而嚴(yán)重，尤其注意力缺陷更明顯[15]。另一組針對(duì)哮喘與注意缺陷多動(dòng)障礙關(guān)系追蹤研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒進(jìn)入青春早期后多動(dòng)/沖動(dòng)和注意力不集中的概率較高，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)幾乎是無(wú)哮喘兒童的2倍，表明哮喘控制效果不理想隨時(shí)間推移哮喘患兒易共患注意缺陷多動(dòng)障礙[16]，事實(shí)上哮喘兒童顯著增加發(fā)生發(fā)育、情緒和行為問(wèn)題，尤其是嚴(yán)重哮喘兒童易出現(xiàn)行為障礙和學(xué)習(xí)障礙[17]。哮喘的嚴(yán)重程度成為對(duì)事件處理速度和能力，注意力和學(xué)習(xí)及記憶等認(rèn)知缺陷影響的關(guān)鍵因素[18]，總之，隨發(fā)育年齡增長(zhǎng)兒童心理情緒活動(dòng)增加，強(qiáng)調(diào)哮喘兒童治療的重要性和必要性，對(duì)減少成年后社會(huì)生活能力不足的可能有非常積極意義。

3.3睡眠狀況與情緒和行為 睡眠狀況與情緒和行為問(wèn)題的關(guān)聯(lián)研究明確指出學(xué)齡前兒童的夜間睡眠時(shí)間短及睡眠質(zhì)量差對(duì)其產(chǎn)生負(fù)面影響[19]，香港地區(qū)資料顯示兒童睡眠不足時(shí)情感成熟度較低、語(yǔ)言和認(rèn)知能力發(fā)育較差，而多動(dòng)癥或注意力不集中發(fā)生率較高[20]。伴隨以夜間發(fā)作特征疾病的學(xué)齡兒童疾病與學(xué)習(xí)壓力雙重因素對(duì)睡眠與行為的影響無(wú)法忽略。本資料顯示哮喘兒童存在明顯睡眠紊亂問(wèn)題，同時(shí)伴注意力缺陷和計(jì)劃執(zhí)行力下降。注意缺陷多動(dòng)障礙參數(shù)指標(biāo)均與睡眠覺(jué)醒轉(zhuǎn)換障礙呈負(fù)相關(guān)，與睡眠效率和最低血氧呈正相關(guān)。揭示隨夜間睡眠異常問(wèn)題的增多和加重，哮喘患兒的注意力，完成任務(wù)的計(jì)劃和執(zhí)行過(guò)程均受影響?？赡茉蛑皇窍瓋和Ｋ呓Y(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量受損呈低效率睡眠，身體疲勞無(wú)法完全消除，覺(jué)醒后對(duì)環(huán)境要求和應(yīng)變能力及應(yīng)答反應(yīng)速度減弱，注意力下降，任務(wù)的短時(shí)記憶產(chǎn)生困難，理解力降低致計(jì)劃力自然不足，執(zhí)行功能障礙；其二是疾病和睡眠不良中的低氧狀態(tài)對(duì)發(fā)育中兒童腦細(xì)胞損傷的可能，促進(jìn)腦功能紊亂影響睡眠和注意行為的缺陷。導(dǎo)致患有注意力缺陷多動(dòng)障礙的兒童比同齡人表現(xiàn)出更多的睡眠問(wèn)題。多動(dòng)癥多動(dòng)-沖動(dòng)癥狀與更多的夜間醒來(lái)和更多的睡眠異常行為有關(guān)[21]；可見(jiàn)注意力缺陷多動(dòng)障礙與睡眠之間的具有系聯(lián)性。但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在多動(dòng)癥的亞型/表現(xiàn)之間并沒(méi)有出現(xiàn)睡眠問(wèn)題發(fā)生率的差異[21]。兒童睡眠問(wèn)題是焦慮嚴(yán)重程度的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子而不是注意力缺陷多動(dòng)障礙的，睡眠困難與焦慮的關(guān)系大于與注意力缺陷多動(dòng)障礙的關(guān)系[22-23]。由此注意力缺陷多動(dòng)障礙綜合征與睡眠之間相關(guān)性孰因孰果則需要跟蹤?；谧⒁饬θ毕荻鄤?dòng)障礙患兒高發(fā)的睡眠異常發(fā)生率是加重其病情的危險(xiǎn)因素[24-25]。哮喘與注意力缺陷多動(dòng)障礙可能是臨床的共患疾病，兩者互為誘發(fā)或協(xié)同對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。所以，學(xué)齡期兒童哮喘、睡眠紊亂和注意力缺陷多動(dòng)障礙存在相關(guān)性的提示早期規(guī)律有效的抗哮喘治療是關(guān)鍵要素。