補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠脂質(zhì)代謝及肝組織的影響

張玉昆 袁茵 馮月男 卞敬琦 肖洪彬 牛雯穎

中圖分類號 R965 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）10-1203-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.10.09

摘 要 目的：探討補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠脂質(zhì)代謝及肝組織的影響。方法：將雄性SD大鼠隨機分為空白對照組、模型組、陽性對照組（辛伐他汀0.004 g/kg）和補陽還五湯低、高劑量組（3.5、14.0 g/kg，按生藥總量計），每組10只。除空白對照組大鼠灌胃水外，其余各組大鼠均按體質(zhì)量灌胃脂肪乳劑復(fù)制高脂血癥模型。從造模第21天開始，各組大鼠上午繼續(xù)灌胃水或脂肪乳劑，下午灌胃水或相應(yīng)藥物，連續(xù)20 d。末次給藥后，檢測各組大鼠血漿中三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、卵磷脂膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）、肝脂酶（HL）含量以及肝細胞中脂蛋白脂肪酶（LPL）、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白（MTP）、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的含量，并觀察各組大鼠肝組織的病理形態(tài)學變化。結(jié)果：與空白對照組比較，模型組大鼠TG、TC、LDL-C、ALT、HMG-CoA還原酶含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01），HL、LPL、MTP含量均顯著降低（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組大鼠TG、TC、LDL-C、HMG-CoA還原酶含量以及補陽還五湯低、高劑量組大鼠ALT、AST含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），各給藥組大鼠HL、MTP含量以及陽性對照組大鼠LPL含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）。病理切片顯示，模型組大鼠肝細胞排列不規(guī)則，可見明顯的細胞脂肪變性;陽性對照組和補陽還五湯高劑量組大鼠肝細胞較空白對照組幾乎無異常變化，補陽還五湯低劑量組大鼠肝組織有輕微細胞脂肪變性。結(jié)論：補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠的降脂作用顯著，這作用可能與該方通過調(diào)控脂質(zhì)代謝相關(guān)酶及轉(zhuǎn)運蛋白的表達而調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收、轉(zhuǎn)運、代謝有關(guān)。

關(guān)鍵詞 高脂血癥;大鼠;補陽還五湯;脂質(zhì)代謝;肝組織

Effects of Buyang Huanwu Decoction on Lipid Metabolism and Hepatic Tissue in Hyperlipemia Model Rats

ZHANG Yukun，YUAN Yin，F(xiàn)ENG Yuenan，BIAN Jingqi，XIAO Hongbin，NIU Wenying（Experimental and Training Centre， Heilongjiang University of TCM， Harbin 150040， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of Buyang huanwu decoction on lipid metabolism and hepatic tissue in hyperlipemia model rats. METHODS： Male SD rats were randomly divided into blank control group， model group， positive control group （simvastatin 0.004 g/kg）， Buyang huanwu decoction low-dose and high-dose groups （3.5， 14.0 g/kg， by crude drugs）， with 10 rats in each group. Except that blank control group was given water intragastrically， hyperlipidemia mode of other groups was established by intragastric administration of fat emulsion according to the body weight. From the 21st day after modeling， the rats in each group were given water or fat emulsion in the morning and water or corresponding drugs in the afternoon for consecutive 20 days. After last medication， the contents of TG， TC， LDL-C， ALT， AST， LCAT， PLTP and HL in plasma were determined in each group; the contents of LPL， MTP and HMG-CoA redutase in liver tissue were also determined. The pathological changes of liver tissue were observed in each group. RESULTS： Compared with blank control group， the contents of TG， TC， LDL-C， ALT and HMG-CoA reductase were increased significantly in model group （P<0.05 or P<0.01）， while the contents of HL， LPL and MTP were decreased significantly （P<0.01）. Compared with model group， the contents of TG， TC， LDL-C and HMG-CoA reductase in administration groups as well as the contents of ALT， AST in Buyang huanwu decoction low-dose and high-dose groups were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）; the contents of HL and MTP in administration groups as well as the content of LPL in positive control group were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. Pathological sections showed that the hepatocytes of model group were arranged irregularly， and there was obvious cell steatosis. The hepatocytes in positive control group and Buyang Huanwu decoction high-dose group had almost no abnormal change compared with blank control group， and there was a small amount of slight cell steatosis in Buyang Huanwu decoction low-dose group. CONCLUSIONS： Buyang huanwu decoction has a significant lipid-lowering effect on hyperlipemia model rats， which may be related to the regulation of lipid absorption， transport and metabolism by regulating the expression of lipid metabolism related enzymes and transporter.

KEYWORDS? ?Hyperlipemia; Rat; Buyang huanwu decoction; Lipid metabolism; Hepatic tissue

高脂血癥（Hyperlipidemia）是一種脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，主要臨床表現(xiàn)為血漿中三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高[1]。高脂血癥是一個涵蓋性的術(shù)語，包含任何一種獲得性或遺傳性疾病所引起的高水平血脂循環(huán)。高脂血癥常會引發(fā)其他疾?。ㄈ绻谛牟?、腦血管病、代謝綜合征等）或其他疾病合并癥（如糖尿病合并高脂血癥、高血壓合并高脂血癥、慢性腎病合并高脂血癥）[2-4]，嚴重威脅人類健康。

補陽還五湯是中醫(yī)內(nèi)科治療中風恢復(fù)期氣虛絡(luò)瘀證的基礎(chǔ)方劑，具有益氣養(yǎng)血、行瘀通絡(luò)之功，可用于以氣虛絡(luò)瘀為主要病機的多種病癥，如冠心病、高血壓、糖尿病、顱腦損傷等[5-6]。大量動物實驗和臨床試驗研究顯示，補陽還五湯在調(diào)節(jié)血脂方面作用明顯，如王微等[7]報道補陽還五湯對高脂血癥模型金黃地鼠的血脂水平有顯著的改善作用，可減少脂肪空泡在地鼠肝組織中的形成;周穎等[8]報道補陽還五湯可使高脂血癥老年患者血脂水平有效改善，使其超氧化物歧化酶（SOD）活性增強，使脂質(zhì)過氧化物（LPO）含量顯著降低，提高機體抗氧化能力從而延緩衰老;師帥等[9]報道補陽還五湯對高脂血癥的治療效果較好，且該方對LDL-C、TC含量的改善作用優(yōu)于他汀類藥物。本課題組前期研究也證實，補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠血脂水平的改善作用較好[10]。在此基礎(chǔ)上，本研究擬進一步探討該方對高脂血癥模型大鼠脂質(zhì)代謝以及肝細胞的影響，并初步分析其可能機制，旨在為中醫(yī)活血化瘀方劑在治療高脂血癥方面的研究奠定基礎(chǔ)，同時為降血脂新藥的研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

iMark型酶標儀（美國Bio-Rad公司）;7600-020型全自動生化分析儀（日本Hitachi公司）;MIKRO 220R型高速冷凍離心機（日本Hettich公司）;xs-500i型全自動血液細胞分析儀[希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司];DZKW-D-1型水浴鍋（上海醫(yī)分儀器制造有限公司）;HYQ-2121A型渦旋儀（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）;BX43型光學顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.2 藥品與試劑

補陽還五湯[由生黃芪120 g、赤芍4.5 g、川芎3 g、歸尾6 g、地龍3 g、紅花3 g、桃仁3 g組成，上述藥材用10倍量（mL/g，下同）水浸泡0.5 h后，回流提取2次，提取時間分別為90、60 min，合并2次煎液，濃縮至每1 mL含生藥1.4 g，備用];辛伐他汀片（陽性對照藥，哈藥集團三精明水藥業(yè)有限公司，批號：201706001，規(guī)格：10 mg）;脂蛋白脂肪酶（LPL）、微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白（MTP）、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG- CoA）還原酶、卵磷脂膽固醇脂酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）、肝脂酶（HL）檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號分別為20190525、20190525、20190526、20190525、20190525、20190525）;TC、TG、LDL-C、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司，批號分別為182022、187831、180671、182628、181316）;膽固醇、丙基硫氧嘧啶、膽酸鈉（上海藍季科技發(fā)展有限公司，批號分別為170305、151025、150705）;蘇木精、伊紅試劑（北京索萊寶科技有限公司，批號分別為20180612、20170616）;聚山梨酯80（國藥集團化學試劑有限公司，批號：20180821）;生理鹽水（廣東圣戈生物科技有限公司，批號：20180815）;其余試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3 動物

清潔級SD大鼠50只，雄性，體質(zhì)量200～220 g，由哈爾濱醫(yī)科大學實驗動物中心提供，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（黑）2016-001。

2 方法

2.1 分組、造模與給藥

所有大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按體質(zhì)量分層隨機分為5組，即空白對照組、模型組、陽性對照組（辛伐他汀0.004 g/kg，水為溶劑;按照人臨床常用劑量轉(zhuǎn)換為大鼠給藥劑量）和補陽還五湯低、高劑量組（3.5、14.0 g/kg，以生藥量計，水為溶劑;按照人臨床常用劑量轉(zhuǎn)換為大鼠給藥高劑量，稀釋4倍作為低劑量），每組10只?？瞻讓φ战M大鼠灌胃水（1 mL/100 g），其余各組大鼠均灌胃脂肪乳劑（1 mL/100 g，每1 mL脂肪乳劑含6%膽固醇、2%膽酸鈉、2%聚山梨酯80、0.2%丙基硫氧嘧啶、15%豬油、74.8%水，制備方法：將豬油放入50 ℃水浴中，融化后加入膽固醇和丙基硫氧嘧啶研磨攪拌，溶解后再加入適量水和膽酸鈉，使之完全溶解，最后加入少量聚山梨酯80，不斷研磨攪拌直至乳化，最后加入37 ℃水定容至100 mL），每日上午灌胃1次，連續(xù)20 d。從第21天（實驗第21天）開始，每日上午繼續(xù)按上述方法分別灌胃水或脂肪乳劑，下午分別按照1 mL/100 g體積灌胃水（空白對照組和模型組）或相應(yīng)劑量的藥物（各給藥組），連續(xù)20 d（實驗共40 d）。

2.2 樣品采集

于給藥第19天（實驗第39天）開始，各組大鼠禁食、不禁水，末次給藥40 min后，使用乙醚麻醉大鼠，于腹主動脈采血3 mL，經(jīng)枸櫞酸鈉抗凝后，以800×g離心12 min，分離血漿，備用。然后摘取各組大鼠肝組織，一部分經(jīng)液氮冷凍后置于-80 ℃冰箱中保存;另一部分固定于4%多聚甲醛溶液中，備用。

2.3 血脂和肝功能指標的測定

取“2.2”項下各組大鼠血漿樣品適量，使用全自動生化分析儀測定血漿中TC、TG、LDL-C、ALT、AST的含量，嚴格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。

2.4 脂質(zhì)代謝活性酶的測定

2.4.1 血漿中LCAT、PLTP、HL含量 取“2.2”項下各組大鼠血漿樣品適量，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法以酶標儀檢測血漿中LCAT、PLTP、HL的含量，嚴格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。

2.4.2 肝組織中LPL、MTP、HMG-CoA還原酶含量 取“2.2”項下冷凍貯存的肝組織適量，解凍后，切塊，置于玻璃組織研磨器中，加入9倍量的生理鹽水，于冰上研磨3 min制備肝組織勻漿。取上述肝組織勻漿適量，于4 ℃下以800×g離心12 min后，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法以酶標儀檢測各組大鼠肝組織中LPL、MTP、HMG-CoA還原酶的含量，嚴格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。

2.5 肝組織病理形態(tài)學觀察

取“2.2”項下固定于4%多聚甲醛溶液中的肝組織適量，常規(guī)包埋、切片（厚度約4 μm），依次以二甲苯透明3 min、二甲苯脫臘8 min、無水乙醇脫水5 min后，以蘇木精染色8 min，水洗后，以伊紅染色2 min，再次水洗，以乙醇梯度脫水、二甲苯透明2次，經(jīng)中性樹膠封片后，置于光學顯微鏡下觀察肝組織變化情況。

2.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。實驗數(shù)據(jù)均以x±s表示，采用單因素方差分析進行多組間比較，采用LSD-t檢驗進行組間兩兩比較。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 血脂和肝功能指標變化

與空白對照組比較，模型組大鼠血漿中TG、TC、LDL-C、ALT含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型組比較，各給藥組大鼠血漿中TG、TC、LDL-C含量以及補陽還五湯低、高劑量組大鼠血漿中ALT、AST含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表1。

注：與空白對照組比較，*P<0.05，**P<0.01;與模型組比較，#P<0.05，##P<0.01

Note：vs. blank control group，*P<0.05，**P<0.01; vs. model group，#P<0.05，##P<0.01

3.2 血漿中LCAT、PLTP、HL含量變化

與空白對照組比較，模型組大鼠血漿中HL含量顯著降低（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組大鼠血漿中HL含量均顯著升高（P<0.05或P<0.01）;而各組大鼠LCAT、PLTP含量組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表2。

注：與空白對照組比較，**P<0.01;與模型組比較，#P<0.05，##P<0.01

Note：vs. blank control group，**P<0.01; vs. model group，#P<0.05，##P<0.01

3.3 肝組織中LPL、MTP、HMG-CoA還原酶含量變化

與空白對照組比較，模型組大鼠肝組織中LPL、MTP含量均顯著降低，HMG-CoA還原酶含量顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型組比較，陽性對照組大鼠肝組織中LPL含量以及各給藥組大鼠肝組織中MTP含量均顯著升高，各給藥組大鼠肝組織中HMG-CoA還原酶含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表3。

注：與空白對照組比較，*P<0.05，**P<0.01;與模型組比較，#P<0.05，##P<0.01

Note：vs. blank control group，*P<0.05，**P<0.01; vs. model group，#P<0.05，##P<0.01

3.4 肝組織病理形態(tài)變化

空白對照組大鼠肝組織中肝細胞無異常變化，排列整齊、大小形態(tài)正常、肝小葉正常，模型組大鼠肝組織中肝細胞排列不規(guī)則、細胞索損壞，胞漿內(nèi)可見脂肪滴且肝小葉界限不清，出現(xiàn)明顯的細胞脂肪變性;陽性對照組大鼠肝組織中肝細胞排列整齊、肝小葉正常，胞漿內(nèi)少見脂肪滴;補陽還五湯低劑量組大鼠肝組織中有少量脂肪滴;補陽還五湯高劑量組大鼠肝組織中肝細胞幾乎無異常變化，排列整齊、形態(tài)大小正常，肝小葉正常，胞漿內(nèi)少見脂肪滴。各組大鼠肝組織病理形態(tài)的顯微圖見圖1。

4 討論

4.1 研究背景

《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》指出，我國成年人血脂異常發(fā)病率超過40%，未成年人血脂異常發(fā)病率也顯著增高[11]。血脂異常的發(fā)病率直接影響著相關(guān)疾?。ㄈ缧难懿　⒛X血管病、肥胖等）的發(fā)生，這一調(diào)查結(jié)果預(yù)示著我國國民未來將擔負沉重的疾病醫(yī)療負擔，涉及血脂異常以及血脂異常引起的相關(guān)疾病。因此，本研究對活血化瘀經(jīng)典方劑補陽還五湯進行了高脂血癥方面的實驗研究。

4.2 補陽還五湯與辛伐他汀

中醫(yī)學認為血脂為血液的膏脂，屬津液。水谷精微所化生津液，是精血的重要組成部分，高脂血癥以氣、血、陰、陽虧虛為本，痰濁、瘀血為標，故常見“本虛標實”基本病機[12]。補陽還五湯具有益氣養(yǎng)血、行瘀通絡(luò)之功，適用于“本虛標實”的基本病機。該方重用生黃芪，補益元氣，意在旺氣則血行、祛瘀通絡(luò)，為君藥;當歸尾活血通絡(luò)而不傷血，為臣藥;桃仁、紅花、川芎、赤芍等4味助歸尾活血化瘀，共為佐藥;地龍力專善走而活絡(luò)通經(jīng)，周行全身以行藥力，為使藥;諸藥共用，氣血旺、瘀血消、經(jīng)絡(luò)通，以奏益氣養(yǎng)血、行瘀通絡(luò)之功[13]。辛伐他汀屬HMG-CoA還原酶抑制劑，可有效降低血清中TG、LDL-C等水平[11]，故本研究以其作為陽性對照藥物。

4.3 血脂指標與肝功能指標

TC、TG是與臨床密切關(guān)注的血脂指標。其中，TC是所有載脂蛋白中膽固醇，其含量的升高可能直接導(dǎo)致動脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生;而TG含量的輕、中度升高則可提高冠心病的發(fā)病概率[11]。LDL-C異常與AS密切相關(guān)，是評價和預(yù)測AS的精確指標[11]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，補陽還五湯組大鼠血漿中TG、TC、LDL-C含量均顯著降低，進一步證實補陽還五湯具有降脂作用。有研究發(fā)現(xiàn)，25%以上的高脂血癥患者會出現(xiàn)脂肪肝合并癥[14]，而ALT、AST含量的升高是肝細胞損傷的主要指標：ALT主要分布在肝細胞胞漿中，其含量升高說明肝細胞膜受損;而AST主要分布在胞漿和線粒體上，其含量升高則提示肝細胞器損傷[15]。有研究指出，ALT更為敏感，肝細胞的輕度損傷就可使其含量顯著升高;而AST含量則不一定會顯著升高[16]。本研究結(jié)果顯示，模型組大鼠血漿中ALT含量顯著升高，與肝組織病理形態(tài)觀察結(jié)果一致，說明脂質(zhì)代謝異常使肝細胞發(fā)生脂肪變性，進而導(dǎo)致肝細胞受損;而AST含量未出現(xiàn)顯著變化，提示肝細胞損傷較輕，肝細胞器可能還未發(fā)生損傷。與模型組比較，補陽還五湯能降低ALT含量，從而起到保護肝細胞的作用，其機制可能與其降脂作用有關(guān);而陽性對照組大鼠血漿中AST、ALT含量未見顯著變化，這可能與辛伐他汀具有一定的肝毒性[17]有關(guān)。但本研究關(guān)于肝功能相關(guān)指標的測定只是初步的研究，后續(xù)將進一步探討形成這一結(jié)果的具體機制。

4.4 脂質(zhì)代謝相關(guān)酶及轉(zhuǎn)運蛋白

LCAT是脂質(zhì)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)中一種糖蛋白，能調(diào)控低密度脂蛋白把膽固醇轉(zhuǎn)運到肝組織;PLTP是一種脂多糖結(jié)合蛋白，能夠介導(dǎo)脂蛋白間磷脂的交換和轉(zhuǎn)運[18-19]。本研究并未見上述指標的異常改變，提示補陽還五湯可能對LCAT和PLTP無影響。HL是脂肪酶家族的關(guān)鍵酶，不僅能夠水解TG、代謝LDL-C，還參與了高密度脂蛋白膽固醇的攝取。此外，低密度脂蛋白的大小和密度與HL作用關(guān)系密切[20-21]。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，補陽還五湯組大鼠血漿中HL含量顯著升高，說明該方的降脂作用可能與升高血漿中HL含量有關(guān)。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶，可降低膽固醇的合成速度，并增強細胞表面LDL-C受體活性，加速LDL-C代謝和分解[22]。MTP是肝細胞合成和乳糜微粒、極低密度脂蛋白膽固醇分泌的重要轉(zhuǎn)運蛋白，肝細胞中MTP含量降低會引起轉(zhuǎn)氨酶的升高，是肝組織中細胞脂肪變性的原因之一[23]。LPL是脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵酶，也是TG代謝的限速酶;除此之外，LPL還可促進高密度脂蛋白和極低密度脂蛋白之間磷脂和載脂蛋白的交換[24]。可見，LPL可影響高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的含量。本研究結(jié)果顯示，與模型組比較，補陽還五湯低劑量有提高肝組織中LPL含量的趨勢，但本研究并未發(fā)現(xiàn)顯著差異，提示補陽還五湯對LPL可能有影響，后續(xù)會進一步研究;而補陽還五湯能顯著降低肝組織中HMG-CoA還原酶的含量并提高肝細胞中MTP的含量，說明補陽還五湯降脂作用與降低HMG-CoA還原酶的含量、增加肝細胞中MTP的活性，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)在體內(nèi)合成、代謝、轉(zhuǎn)運和吸收過程有關(guān)。

綜上所述，補陽還五湯改善血脂的作用機制可能是通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成、吸收、轉(zhuǎn)運、代謝等過程來實現(xiàn)的。本研究雖然通過實驗研究證實了補陽還五湯對高脂血癥模型大鼠轉(zhuǎn)運蛋白活性和脂質(zhì)關(guān)鍵酶含量的調(diào)節(jié)作用，但并未對補陽還五湯的活性物質(zhì)進行研究，也未從分子水平挖掘該方改善血脂的具體信號通路和靶點基因、蛋白，故本課題組后續(xù)研究將深入探討補陽還五湯的活性物質(zhì)及作用靶點。

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（收稿日期：2019-12-10 修回日期：2020-02-29）

（編輯：鄒麗娟）